[發(fā)明專利]雷美替胺的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510042098.1
• 申請(qǐng)日: 2015-01-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104529959A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃樂(lè)群;王磊;胡豐錦
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇嘉逸醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/77
• 分類號(hào): C07D307/77
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種高產(chǎn)率制備高純度光學(xué)活性的胺衍生物-雷美替胺的合成工藝。

背景技術(shù)

雷美替胺主體部分是丙酰化部分，修飾部分是茚并呋喃乙胺基部分。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，雷美替胺的合成主要有下述的5種方法，其合成工藝差異在于：

第一種合成方法：以茚并呋喃酮為原料經(jīng)Witting-Horner反應(yīng)得到茚并呋喃亞基乙腈，其經(jīng)催化氫化和水解得到關(guān)鍵中間體茚并呋喃亞基乙酸，經(jīng)含氨基的手性試劑拆分得到光學(xué)異構(gòu)體，再經(jīng)氨化、還原和丙酰化得到目標(biāo)化合物。

第二種合成方法：以茚并呋喃酮為原料經(jīng)Witting-Horner反應(yīng)得到茚并呋喃亞基乙腈，經(jīng)Raney?Ni和Pd/C氫化得到茚并呋喃乙胺，用L-DBTA拆分，丙酰化得目標(biāo)化合物。

第三種合成方法：以茚并呋喃酮為原料經(jīng)Witting-Horner反應(yīng)得到茚并呋喃亞基乙腈，其經(jīng)催化氫化得到茚并呋喃亞基乙胺，再經(jīng)手性催化氫化得到光學(xué)異構(gòu)體茚并呋喃乙胺，該光學(xué)異構(gòu)體經(jīng)丙酰化得到目標(biāo)化合物。

第四種合成方法：以二溴代茚并呋喃為原料，也經(jīng)Witting-Horner反應(yīng)得到茚并呋喃亞基酯，再經(jīng)手性催化氫化得到光學(xué)異構(gòu)體茚并呋喃乙酸，然后按合成路線一得到目標(biāo)化合物。

第五種合成方法：以二溴代茚并呋喃為原料，也經(jīng)Witting-Horner反應(yīng)得到茚并呋喃亞基乙腈，也經(jīng)手性催化氫化得到光學(xué)異構(gòu)體茚并呋喃乙酰胺，然后按合成路線一得到目標(biāo)化合物。

比較以上幾種合成方法，可分為兩種：一種為使用手性催化試劑，一種為使用光學(xué)拆分劑。不對(duì)稱催化氫化的方法均采用了價(jià)格昂貴的手性均相釕催化劑，并且需要高壓氫化，在實(shí)際生產(chǎn)中對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求較高，且步驟繁瑣、純度較低，安全性上存在明顯不足。對(duì)于合成路線一使用含氨基的手性試劑后反應(yīng)步驟較多，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。所以采用合成路線二使用含酸的手性拆分劑拆分光學(xué)異構(gòu)體得到目標(biāo)化合物。

在選擇手性拆分劑時(shí)，發(fā)現(xiàn)用L-DBTA拆分時(shí)，得到的拆分鹽經(jīng)兩次重結(jié)晶后得到的ee值最多為70％，在經(jīng)過(guò)三次重結(jié)晶后得到的ee值為95％，再進(jìn)步精制后ee值提高不明顯，且產(chǎn)率較低。經(jīng)嘗試后決定使用S-布洛芬為手性拆分劑。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明提供一種雷美替胺的合成方法，步驟較少，安全性較好，易于放大生產(chǎn)。

技術(shù)方案：一種雷美替胺的合成方法，所述的雷美替胺化學(xué)名為(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：

包括如下步驟：

(1)將式(I)化合物2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽進(jìn)行游離得到式(II)化合物2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺；

(2)將式(II)化合物與式(III)化合物(S)-(+)-2-(4-異丁苯基)丙酸進(jìn)行反應(yīng)，得到式(IV)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺-(S)-(+)-2-(4-異丁苯基)丙酸鹽；

(3)將式(IV)化合物進(jìn)一步游離得到式(V)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺；

(4)將式(V)化合物與丙酰氯反應(yīng)得到式(VI)化合物(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺；

(5)對(duì)上述得到的式(VI)化合物(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺進(jìn)行精制即可得到高純度光學(xué)活性的雷美替胺；

其反應(yīng)過(guò)程如下：

作為優(yōu)化：所述步驟(1)中，制備式(II)化合物2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺，包括如下步驟：在反應(yīng)溫度為0～25℃條件下，用氫氧化鈉水溶液水解乙胺鹽酸鹽，得游離乙胺；

其中，所用溶劑包括：無(wú)機(jī)溶劑水，有機(jī)溶劑甲醇、乙醇、乙酸乙酯A或二氯甲烷；

所用的堿包括：無(wú)水乙酸鈉、吡啶、氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉；

所使用堿的量通常為1.5～4倍摩爾。

作為優(yōu)選，反應(yīng)溫度為0℃～10℃，所用溶劑為無(wú)機(jī)溶劑水；所用的堿為氫氧化鈉，量為3倍摩爾量。