[發(fā)明專利]雷美替胺的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510042098.1
• 申請(qǐng)日: 2015-01-27
• 公開（公告）號(hào): CN104529959A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃樂群;王磊;胡豐錦
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇嘉逸醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/77
• 分類號(hào): C07D307/77
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種雷美替胺的合成方法，所述的雷美替胺化學(xué)名為(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：

其特征在于：包括如下步驟：

(1)將式(I)化合物2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽進(jìn)行游離得到式(II)化合物2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺；

(2)將式(II)化合物與式(III)化合物(S)-(+)-2-(4-異丁苯基)丙酸進(jìn)行反應(yīng)，得到式(IV)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺-(S)-(+)-2-(4-異丁苯基)丙酸鹽；

(3)將式(IV)化合物進(jìn)一步游離得到式(V)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺；

(4)將式(V)化合物與丙酰氯反應(yīng)得到式(VI)化合物(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺；

(5)對(duì)上述得到的式(VI)化合物(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺進(jìn)行精制即可得到高純度光學(xué)活性的雷美替胺；

其反應(yīng)過程如下：

2.如權(quán)利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步驟(1)中，制備式(II)化合物2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺，包括如下步驟：在反應(yīng)溫度為0～25℃條件下，用氫氧化鈉水溶液水解乙胺鹽酸鹽，得游離乙胺；

其中，所用溶劑包括：無機(jī)溶劑水，有機(jī)溶劑甲醇、乙醇、乙酸乙酯A或二氯甲烷；

所用的堿包括：無水乙酸鈉、吡啶、氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉；

所使用堿的量通常為1.5～4倍摩爾。

3.如權(quán)利要求2所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：作為優(yōu)選，反應(yīng)溫度為0℃～10℃，所用溶劑為無機(jī)溶劑水；所用的堿為氫氧化鈉，量為3倍摩爾量。

4.如權(quán)利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步驟(2)中，制備式(IV)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺-(S)-(+)-2-(4-異丁苯基)丙酸鹽，包括如下步驟：在反應(yīng)溫度為25℃～60℃條件下，甲醇為溶劑攪拌反應(yīng)，所得拆分鹽經(jīng)2次甲醇精制得到ee值>99.5％的目標(biāo)化合物；

其中，所用的有機(jī)溶劑包括：甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酯；

所用的手性拆分劑包括：L-DBTA或S-布洛芬；

反應(yīng)時(shí)間通常為2～24小時(shí)。

5.如權(quán)利要求4所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：作為優(yōu)選，所用的有機(jī)溶劑為甲醇，所用的手性拆分劑為S-布洛芬，反應(yīng)溫度為25℃～30℃，反應(yīng)時(shí)間為4～12小時(shí)。

6.如權(quán)利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步驟(3)中，制備式(V)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺，包括如下步驟：在反應(yīng)溫度為0～25℃條件下，用氫氧化鈉水溶液水解丙酸鹽酸鹽，調(diào)節(jié)PH到11～12，得游離乙胺；

其中，所用溶劑包括：無機(jī)溶劑水，有機(jī)溶劑甲醇、乙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷；所用的堿包括：無水乙酸鈉、吡啶、氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉。

7.如權(quán)利要求6所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：作為優(yōu)選，反應(yīng)溫度為0℃～10℃，所用的溶劑為無機(jī)溶劑水，所用的堿為氫氧化鈉。