[發明專利]制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法

有效

• 申請號: 201510041466.0
• 申請日: 2015-01-27
• 公開（公告）號: CN104557935A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 黃樂群;王磊;郭露粉
• 申請（專利權）人: 江蘇嘉逸醫藥有限公司
• 主分類號: C07D473/04
• 分類號: C07D473/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于：包括如下步驟：將得到的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤粗品與合適的酸反應進行成鹽提純，打漿，再與合適的堿中和得到高純度的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤。

2.根據權利要求1所述的制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于：所述酸為：鹽酸、氫溴酸、苯磺酸、苯甲酸、乙醇酸、丙二酸、焦谷氨酸，水楊酸、馬來酸、草酸、安息香酸、檸檬酸、L-酒石酸與D-酒石酸。

3.根據權利要求2所述的制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于：作為優選，所述酸為鹽酸、馬來酸、D-酒石酸。

4.根據權利要求1所述的制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于：所述成鹽過程中有機溶劑主要選擇甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一種或幾種；反應溫度選擇20-80℃。

5.根據權利要求4所述的制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于：所述有機溶劑優選乙醇；反應溫度優選為70-80℃。

6.根據權利要求1所述的制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于：所述打漿過程中有機溶劑為：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一種或幾種；打漿溫度為20-80℃。

7.根據權利要求6所述的制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于：所述打漿過程中有機溶劑優選乙醇，或者，乙醇：乙酸乙酯＝1:1；打漿溫度優選為70-80℃。

8.根據權利要求1所述的制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于：所述中和過程中溶劑有：水、甲醇、乙醇和丙酮等中的一種或幾種；反應溫度-10-50℃；堿為：碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺中的一種或幾種。

9.根據權利要求8所述的制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于：作為優選，所述中和過程中溶劑為水；反應溫度5-10℃；堿為：三乙胺和N,N-二異丙基乙胺。

10.根據權利要求1-10所述的任一項的制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于：

A.成鹽反應并打漿：

將合成得到(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤1kg，乙醇18kg加入50L反應釜中，回流至溶清，將D-(-)-酒石酸0.32kg溶于2.5kg乙醇中攪拌溶清后，滴加入上述反應液中，一個小時滴完，回流反應1小時，關閉加熱自然冷卻至室溫，過濾，500ml乙醇淋洗；將濾餅轉移至50L反應釜中，加入甲醇8kg，乙酸乙酯8kg，回流打漿1小時，冷卻至30℃，過濾，濾餅在60℃減壓干燥12小時，得白色至淡黃色固體；

B.中和反應：

將上步所得(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤酒石酸鹽1.12kg加入50L反應釜中，加水30L，攪拌溶解后降溫至5-10℃，滴加三乙胺0.65kg一小時滴完，測pH＝10左右，加二氯甲烷10L，萃取，水相再用二氯甲烷5L萃取，合并有機相，減壓濃縮至2L，加甲基叔丁基醚3L，濃縮至2L，加甲基叔丁基醚5L，回流1小時，自然冷卻至室溫，過濾，濾餅在60℃減壓干燥12小時，得白色至淡黃色固體。