[發明專利]制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法

有效

• 申請號: 201510041466.0
• 申請日: 2015-01-27
• 公開（公告）號: CN104557935A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 黃樂群;王磊;郭露粉
• 申請（專利權）人: 江蘇嘉逸醫藥有限公司
• 主分類號: C07D473/04
• 分類號: C07D473/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明具體涉及一種制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法。

背景技術

專利WO 04/018468公開了一種8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤利用叔丁氧羰基保護的衍生物去保護來制備，而專利CN101048409A將叔丁氧羰基保護基改成用鄰苯二甲酸酐基。

但是該專利只是注重了路線上的改進，而沒有專注提純方法的改進，其提純方法必須經過兩次重結晶且操作復雜，純化時間長，不適合工業化大生產設備的操作。而且得到的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤雖然符合當時的藥品注冊要求，但隨著人們對藥品安全性要求的越來越高，藥品注冊質量要求的越來越嚴格的時代背景下，采用該提純方法得到的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤已不能滿足要求，故我們對其提純方法進行了改進。

發明內容

發明目的：本發明提供一種制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法。

技術方案：一種制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，包括如下步驟：將得到的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤粗品與合適的酸反應進行成鹽提純，打漿，再與合適的堿中和得到高純度的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤。

作為優化：所述酸為：鹽酸、氫溴酸、苯磺酸、苯甲酸、乙醇酸、丙二酸、焦谷氨酸，水楊酸、馬來酸、草酸、安息香酸、檸檬酸、L-酒石酸與D-酒石酸。

作為優選，所述酸為鹽酸、馬來酸、D-酒石酸。

作為優化：所述成鹽過程中有機溶劑主要選擇甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一種或幾種；反應溫度選擇20-80℃。

作為優化：所述有機溶劑優選乙醇；反應溫度優選為70-80℃。

作為優化：所述打漿過程中有機溶劑為：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一種或幾種；打漿溫度為20-80℃。

作為優化：所述打漿過程中有機溶劑優選乙醇，或者，乙醇：乙酸乙酯＝1:1；打漿溫度優選為70-80℃。

作為優化：所述中和過程中溶劑有：水、甲醇、乙醇和丙酮等中的一種或幾種；反應溫度-10-50℃；堿為：碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺中的一種或幾種。

作為優選，所述中和過程中溶劑為水；反應溫度5-10℃；堿為：三乙胺和N,N-二異丙基乙胺。

作為優化：制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法：

A.成鹽反應并打漿：

將合成得到(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤1kg，乙醇18kg加入50L反應釜中，回流至溶清，將D-(-)-酒石酸0.32kg溶于2.5kg乙醇中攪拌溶清后，滴加入上述反應液中，一個小時滴完，回流反應1小時，關閉加熱自然冷卻至室溫，過濾，500ml乙醇淋洗；將濾餅轉移至50L反應釜中，加入甲醇8kg，乙酸乙酯8kg，回流打漿1小時，冷卻至30℃，過濾，濾餅在60℃減壓干燥12小時，得白色至淡黃色固體；

B.中和反應：

將上步所得(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤酒石酸鹽1.12kg加入50L反應釜中，加水30L，攪拌溶解后降溫至5-10℃，滴加三乙胺0.65kg一小時滴完，測pH＝10左右，加二氯甲烷10L，萃取，水相再用二氯甲烷5L萃取，合并有機相，減壓濃縮至2L，加甲基叔丁基醚3L，濃縮至2L，加甲基叔丁基醚5L，回流1小時，自然冷卻至室溫，過濾，濾餅在60℃減壓干燥12小時，得白色至淡黃色固體。

有益效果：本發明提供的提純方法所得到的產品不僅產率更高且操作更簡單，時間更短有利于商業化生產，最主要的是產品純度更高，所得產品能保證API中所有單雜都保持在0.1％以下的水平。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明進行詳細闡述。

綜述：

一種制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，包括如下步驟：將得到的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤粗品與合適的酸反應進行成鹽提純，打漿，再與合適的堿中和得到高純度的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤。

所述酸為：鹽酸、氫溴酸、苯磺酸、苯甲酸、乙醇酸、丙二酸、焦谷氨酸，水楊酸、馬來酸、草酸、安息香酸、檸檬酸、L-酒石酸與D-酒石酸。作為優選，所述酸為鹽酸、馬來酸、D-酒石酸。