[發明專利]一種注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉粉針的制備方法

有效

• 申請號: 201510040672.X
• 申請日: 2015-01-27
• 公開（公告）號: CN104644640A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發明（設計）人: 蔣曉聲;劉樹林;張鎖慶;董偉昌;胡少華;王智;李科;賀軍利;倪福震;吳士軍
• 申請（專利權）人: 華北制藥河北華民藥業有限責任公司;浙江長典醫藥有限公司
• 主分類號: A61K31/546
• 分類號: A61K31/546;A61K9/14;A61P31/04;A61K31/43
• 代理公司: 中國商標專利事務所有限公司 11234
• 代理人: 宋義興

技術領域

本品涉及一種注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉粉針制劑制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉是由頭孢哌酮鈉(第3代頭孢菌素)和具有部分抗菌活性的β內酰胺酶抑制藥舒巴坦鈉組成的廣譜抗菌藥，對革蘭陽性)菌、陰性菌和部分厭氧菌有拮抗作用，尤其是對革蘭氏陰性菌作用明顯,對銅綠假單胞菌也有較強的拮抗作用。臨床應用廣泛，主要用于治療敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、敗血癥和燒傷感染等疾病。

頭孢哌酮鈉為第三代頭孢菌素，分子量為667.66，結構式如下：

其化學名稱為(6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-對羥基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。

頭孢哌酮鈉能夠干擾細菌細胞壁的合成，使新生的細胞壁產生缺陷而發生溶菌。這一作用是通過作用于細胞壁上的青霉素結合蛋白(PBP)而實現的。

輝瑞公司首先將此研究成果開發出復方制劑“舒普深”，并于1986年在日本率先上市。隨后，再進入美國、韓國、土耳其等多國市場。

舒巴坦鈉，單獨應用對淋球菌和腦膜炎球菌的周圍感染有效，多與頭孢哌酮或氨芐西林聯合用藥。原研公司為美國輝瑞公司，1985年首次在英國上市，1991年在法國上市，目前已在德國、希臘、丹麥等歐盟國家及澳大利亞等國上市。其結構式如下：

其化學名稱為(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉-4,4-二氧化物。

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為一復合制劑，舒巴坦為廣譜酶抑制劑同時具有較弱的抗菌活性，對金葡菌及多數陰性桿菌產生的β-內酰胺酶具有強大的不可逆的抑制作用，但對某些陰性桿菌染色體介導的β-內酰胺酶無活性。

由于頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉均為內酰胺類化合物，頭孢哌酮鈉為弱酸強堿鹽，化學結構中母核含有不穩定的β-內酰胺環，易水解降效；在存放過程中，也因為對熱不穩定，而常常發生降解和聚合反應，從而導致藥物活性成分含量降低，雜質升高。但作為抗生素類藥，臨床以靜脈滴注給藥，其質量標準要求較高，其中有關物質測定是一主要項目。對于注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，是由頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉按照一定的比例配制成的復方制劑，雜質主要由頭孢哌酮鈉及舒巴坦鈉原料引入或降解產生。因此，從原料藥頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉本身入手，提高其自身的穩定性、降低降解和聚合反應發生等對提高注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的質量、降低雜質含量等起著很重要的作用。

制藥產業現有溶媒回收技術采用的填料塔，存在傳質效率低，操作穩定性差，回收的溶媒含量偏低，雜質高，進而無法直接應用于產品再生產，或直接應用后生產的產品純度低、雜質高。通常回收的溶媒需要進一步處理，從而加大了生產成本，提高了工藝難度。

發明內容

為解決現有技術的上述缺陷，本發明目的是提供一種直接使用回收的溶媒生產的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉粉針劑制備方法，在色級，澄清度，純度等質量指標有很大提高，質量穩定性高、雜質少；制備方法生產成本低，工藝簡單。

為實現上述目的，本發明采取了以下技術方案：一種注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉粉針劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)在溶解罐中加入頭孢哌酮酸、純化水、溶媒和成鹽劑，攪拌溶清后過濾至結晶罐中，控溫15～20℃，加入溶媒進行結晶，0～5℃養晶，過濾，將過濾好的濕粉轉移至干燥器中，真空表壓控制在≤-0.098MPa，冷抽1.5小時，升溫至45～50℃真空干燥得到頭孢哌酮鈉成品；

(2)在溶解罐中加入舒巴坦酸、成鹽劑、溶媒，控溫40℃攪拌溶清后過濾至結晶罐中，控溫40℃，加入溶媒進行結晶，0～5℃養晶，過濾，將過濾好的濕粉轉移至干燥器中，真空表壓控制在≤-0.098MPa，冷抽1小時，升溫至45～50℃真空干燥得舒巴坦鈉成品；

(3)將步驟(1)的頭孢哌酮鈉和步驟(2)的舒巴坦鈉送入B級的分裝間，在A級層流下采用氣流分裝機將原藥按照不同規格分裝在滅菌小瓶中，控制環境溫濕度為20～24℃，濕度小于40％。

優選地，所述溶媒為通過立體塔板技術制備回收得到。

優選地，所述溶媒為丙酮，乙醇，異丙醇，甲醇中的一種或多種混合。