[發明專利]控制釋放制劑及其制備方法與用途

在審

• 申請號: 201510040623.6
• 申請日: 2015-01-27
• 公開（公告）號: CN104997749A
• 公開（公告）日: 2015-10-28
• 發明（設計）人: 詹朝明;李紹銘;張鈞伊
• 申請（專利權）人: 安成國際藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K31/4458;A61P25/14
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 林斯凱

技術領域

本發明系關于一種施用頻率較低、較佳為一天一次的控制釋放制劑及其制備方法。本發明亦關于一種該控制釋放制劑的用途，其系用于制備供治療注意力缺陷癥(ADD)及注意力缺陷暨過動癥(ADHD)的藥物。

背景技術

已知藥物在體內于其作用處必須提供適當的濃度，以產生藥理作用，惟若藥物濃度高于一定范圍時，就會產生不欲的醫藥效果(即，副作用)。因此，在設計藥物制劑時，如何維持藥物在體內的濃度為關鍵性的主題。

甲基芬尼特(methylphenidate)是用于治療ADD及ADHD的中樞神經系統刺激劑，其市面上產品包括如RITALINCD膠囊、及ER錠劑。臨床醫師觀察到此藥物于治療ADD及ADHD方面的有利效果，使其每年普遍地使用于治療超過兩百萬名病患。然而，使用甲基芬尼特會產生許多副作用，包括食欲減退、體重減輕、失眠、暈眩及焦躁，因此，控制甲基芬尼特的釋放，使其于體內維持于一定范圍的濃度，進而避免副作用產生是重要的。

業已發展許多劑型來控制甲基芬尼特的釋放。例如美國專利第6,930,129號揭露一種用于遞送甲基芬尼特的滲透擴散劑型，其于一段延長的時間內，以上升的釋放速率來釋放藥物。用于制造此劑型的制程須要一個雷射步驟，以在半透膜上打開一個用于釋放甲基芬尼特的孔洞，此步驟使制程變得復雜且昂貴，因而不利于以工廠規模大量制備藥物。因此，相較于習知制程，仍有需要提供一種經濟且方便的制造甲基芬尼特制劑的方法，此制劑同時可依所欲速率控制藥物釋放，并在延長的治療時間內維持藥物的醫療效果。

因此，本發明提供一種控制釋放制劑以滿足上述需求。于本發明中，藉由在一預定的速率下控制藥物的釋放，該藥物可以一劑(single?dose)來施用，并提供所須的遞送速率，如此一來即可于一段延長的治療時間內維持所欲與不欲的藥理效果間的平衡。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種控制釋放制劑，包含：

(A)一經壓縮(compressed)的包覆外層，包含：

(i)一立即釋放顆粒，包含一第一活性成分及一醫藥上可接受賦形劑；以及

(ii)一控制釋放顆粒，包含一第二活性成分及一控制釋放試劑；以及

(B)一內層，包含

(i)一核錠，包含一第三活性成分及一控制釋放試劑；以及

(ii)一視需要的控制釋放薄膜，其包覆該核錠。

本發明的另一目的在于提供一種制備控制釋放制劑的方法，包含：

(A)制備一包覆外層混合物，包含以下步驟：

(a)制備一立即釋放顆粒：

i.秤重并去塊(de-lumping)一治療有效量的第一活性成分；

ii.混合該第一活性成分及一醫藥上可接受賦形劑，以形成一第一混合物；

iii.使用一剪切混合器(shear?mixer)將該第一混合物造粒(granulate)成一第一顆粒，并干燥該第一顆粒，以制得該立即釋放顆粒；

iv.視需要篩分(sieving)該立即釋放顆粒；

(b)制備一控制釋放顆粒：

i.秤重并去塊一治療有效量的第二活性成分；

ii.混合該第二活性成分、一控制釋放試劑、及一醫藥上可接受賦形劑，以形成一第二混合物；

iii.使用一剪切混合器將該第二混合物造粒成一第二顆粒，并干燥該第二顆粒，以制得該控制釋放顆粒；

iv.視需要重擊(slugging)并篩分該控制釋放顆粒；以及

(c)混合并潤滑該立即釋放顆粒與控制釋放顆粒，以形成該包覆外層混合物；以及

(B)制備一內層，包含以下步驟：

i.秤重并去塊一治療有效量的第三活性成分；

ii.混合該第三活性成分、一控制釋放試劑、及一醫藥上可接受賦形劑，以形成一第三混合物；

iii.使用一剪切混合器將該第三混合物造粒成一第三顆粒，并干燥該第三顆粒；

iv.視需要篩分該第三顆粒；

v.潤滑并壓縮該第三顆粒，以形成一核錠；

vi.視需要涂覆一控制釋放薄膜至該核錠上；以及

(C)同時壓縮該內層及該包覆外層混合物，使該內層壓縮至該包覆外層混合物內，以形成該控制釋放制劑，其中該包覆外層混合物亦因受壓縮而形成一經壓縮的包覆外層。

本發明的又一目的在于提供一種控制釋放制劑的用途，其系用于制備供治療注意力缺陷癥(ADD)或注意力缺陷暨過動癥(ADHD)的藥物。