[發明專利]具有抗腫瘤作用的吡嗪-芳基脲衍生物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201510040449.5
• 申請日: 2015-01-27
• 公開（公告）號: CN104628659A
• 公開（公告）日: 2015-05-20
• 發明（設計）人: 陳家念;王先富;吳德文;張廣吉;傅曉波;李亭;沈星燦;蔣邦平;紀仕辰;覃江克;黃春秋
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07D241/18
• 分類號: C07D241/18;C07D241/20;A61K31/4965;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司 11212
• 代理人: 楊立

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及具有抗腫瘤作用的吡嗪-芳基脲衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

癌癥是嚴重威脅人類生命的常見病和多發病，其死亡率僅次于心血管疾病而位居第二。長期以來，癌癥的治療是醫藥領域的一大難題。近年來隨著生命科學的飛速發展，惡性腫瘤細胞內信號轉導、細胞周期調節、細胞凋亡的誘導、血管生成以及細胞與胞外物質的相互作用等各種基本過程得以逐步闡明，人們開始將目光轉向選擇性作用于特定靶點的高效、低毒、特異性強的分子靶向藥物。分子靶向藥物以一些與腫瘤細胞分化增殖相關的細胞信號轉導通路的關鍵酶或蛋白受體(如蛋白激酶、細胞周期和凋亡調節因子、表皮生長因子受體、血管內皮生長因子受體等)為靶點，己成為當今抗腫瘤藥物研發的重要方向。由于小分子靶向藥物對腫瘤具有良好的選擇性，因而呈現出腫瘤靶向性；與傳統的化療藥物相比，研發抗腫瘤小分子靶向藥物更具吸引力。

某些轉導通路的異常激活或失控是導致細胞發生癌變的一個重要原因。Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt通路是表皮生長因子受體(EGFR)下游兩條重要的信號轉導通路(Oncogene,2005,24:616–626；Oncogene,2007,26:3291–3310.)。Ras通過活化Raf激酶，使MEK的2個絲氨酸殘基磷酸化，活化其底物ERK?；罨腅RK形成二聚體，轉入細胞核，參與細胞的增殖、存活、分化和凋亡(ChemMedChem,2011,6(1):38–48.)。經證實Ras/Raf/MEK/ERK信號通路與多種癌癥的發生發展密切相關，如該通路在非小細胞肺癌(NSCLC)，肝癌，乳腺癌中常被異常激活，因而該通路的突變激活為人們通過抑制這條通路，以治療多種癌癥提供了可能。Ras基因家族有多種亞型，K-Ras是其成員之一，編碼K-Ras蛋白，K-Ras的GTP水解酶結構域的第12號或13號密碼子(G12或G13)的突變，可導致K-Ras的持續激活(N?Engl?J?Med,1987,317(15):929–935.)。研究(Biochem?Res?Int,2012,2012:940405.)發現：Ras基因突變中，K-Ras基因突變占90％以上，而且在NSCLC中發生率高，如在肺腺癌中突變率達30％-50％。Raf是信號通路Ras/Raf/MEK/ERK中的重要組成部分，包括3種同工酶：A-Raf、B-Raf與c-Raf(也稱為Raf-1)(藥學進展,2014,38(1):31–35.)。c-Raf是一種涉及促有絲分裂信號從細胞膜傳導到核的蛋白激酶，主要在富血管的實體腫瘤，如腎癌、肝細胞癌以及NSCLC中異常激活或過度表達。研究發現：c-Raf激活與K-Ras突變有著直接的關聯性，當上游K-Ras發生突變后，突變型K-Ras(通常為K-Ras^G12D)會激活c-Raf，并引發Raf/MEK/ERK信號分子的級聯磷酸化反應(Cancer?Discov,2011,1(2):128–136.)。PI3K/Akt信號通路作為EGFR下游另一條重要的信號轉導通路，通過影響眾多效應分子的活化狀態，控制著腫瘤發生發展中至關重要的細胞生物學過程，包括細胞凋亡、轉錄、翻譯、代謝、血管新生以及細胞周期的調控。因此Ras/Raf/MEK/ERK及PI3K/Akt通路對研究和開發腫瘤分子靶向藥物有著特殊的意義。