[發(fā)明專利]沙庫比曲的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510039610.7
• 申請日: 2015-01-26
• 公開（公告）號: CN104557600A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許學(xué)農(nóng)
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C233/47
• 分類號: C07C233/47;C07C231/02
• 代理公司: 蘇州慧通知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機合成路線設(shè)計及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種腦啡肽酶抑制劑沙庫比曲(Sacubitril)的制備方法。

背景技術(shù)

LCZ696是由諾華(Novartis)公司開發(fā)的一種新型降壓藥物，該藥結(jié)合了諾華的代文(Diovan，通用名：纈沙坦)和實驗性藥物Sacubitril(AHU-377)等兩種組份，其中纈沙坦可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水，而Sacubitri可阻斷威脅降低血壓的2種多肽的作用機制，因而LCZ696被稱為血管緊張素II受體與腦啡肽酶的雙重抑制劑。臨床表現(xiàn)出的獨特作用模式、優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥物的降壓作用和減少心臟衰竭的功效，使得該藥獲得美國FDA和歐盟EMEA的快速通道審評資格。業(yè)界普遍認(rèn)為LCZ696將會帶來傳統(tǒng)心衰治療方案的革新。由于Sacubitril(AHU-377)還不具有標(biāo)準(zhǔn)的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為“沙庫比曲”。

沙庫比曲的化學(xué)名為：4-(((2S，4R)-1-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(I)，其結(jié)構(gòu)式為：

沙庫比曲的制備方法已有較多的研究報道，其中美國專利US5217996和國際專利WO2008031567、WO2010136474和WO2012025501等報道了一種如下的合成路線，以手性氨基醇為原料，經(jīng)氧化成醛、維梯錫反應(yīng)、手性加氫和酰胺化縮合等反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物。

另外，國際專利WO2008083967、WO2011088797、WO2012025502和WO2014198195等報道的是另一類型的制備方法。該路線是通過2-羰基脯氨酸為原料，經(jīng)過羧基活化、聯(lián)苯取代、羰基還原、手性甲基化、開環(huán)反應(yīng)和酰胺化縮合等反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物。

上述兩篇文獻(xiàn)的合成路線，雖然在起始原料的使用、手性的形成的方法和單元反應(yīng)的順序上存在一定的差別，但均存在手性原料難以獲得、反應(yīng)步驟繁多、手性催化還原催化劑昂貴以及反復(fù)使用羧基或氨基丁保護(hù)和脫保護(hù)等缺點，使得上述合成路線難以順利地實現(xiàn)其產(chǎn)業(yè)化。

由此看出，現(xiàn)有的制備方案一方面沒有很好地解決目標(biāo)化合物的手性氨基的制備，另一方面現(xiàn)有工藝受到原料、成本、設(shè)備以及環(huán)保等諸多方面的限制，不易于工業(yè)化。所以，如何運用現(xiàn)代手性合成技術(shù)，采用有效的手性誘導(dǎo)試劑，設(shè)計和開發(fā)出簡易快捷、經(jīng)濟環(huán)保和便于工業(yè)化的新合成路線，對于該藥物的經(jīng)濟技術(shù)發(fā)展具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，通過易得的工業(yè)原料和手性誘導(dǎo)試劑“貝蒂堿”(Betti base)來制備目標(biāo)產(chǎn)物沙庫比曲，該方法具有原料易得、工藝簡潔、經(jīng)濟環(huán)保且適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。

為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下主要技術(shù)方案：一種腦啡肽酶抑制劑沙庫比曲(Sacubitril，I)的制備方法，

其制備步驟包括：(S)-1-(α-氨基芐基)-2-萘酚(II)與2R-甲基-4-氧代-丁酸(III)發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氫-12H-萘并[1，2-e]吡咯環(huán)并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)；所述(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氫-12H-萘并[1，2-e]吡咯環(huán)并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)與格氏試劑(1，1′-聯(lián)苯-4-基-甲基)氯化鎂或(1，1′-聯(lián)苯-4-基-甲基)溴化鎂發(fā)生加成反應(yīng)生成(1S，3R，5S)-1-[[3-甲基-5-(1，1′-聯(lián)苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]芐基]-2-萘酚(V)；所述(1S，3R，5S)-1-[[3-甲基-5-(1，1′-聯(lián)苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]芐基]-2-萘酚(V)經(jīng)脫芐基反應(yīng)生成(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-聯(lián)苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮(VI)；所述(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-聯(lián)苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮(VI)在酸性催化劑作用下和乙醇中發(fā)生開環(huán)及酯化反應(yīng)得到(2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-戊酸乙酯(VII)；所述(2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-戊酸乙酯(VII)與丁二酸酐在堿促進(jìn)劑作用下發(fā)生酰胺化反應(yīng)制得沙庫比曲(I)。

此外，本發(fā)明還提出如下附屬技術(shù)方案：