[發(fā)明專利]沙庫比曲的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510039610.7
• 申請日: 2015-01-26
• 公開（公告）號: CN104557600A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許學(xué)農(nóng)
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C233/47
• 分類號: C07C233/47;C07C231/02
• 代理公司: 蘇州慧通知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種沙庫比曲的制備方法，

其制備步驟包括：(S)-1-(α-氨基芐基)-2-萘酚與2R-甲基-4-氧代-丁酸發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氫-12H-萘并[1，2-e]吡咯環(huán)并[2，1-b][1，3]噁嗪；所述(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氫-12H-萘并[1，2-e]吡咯環(huán)并[2，1-b][1，3]噁嗪與格氏試劑(1，1′-聯(lián)苯-4-基-甲基)氯化鎂或(1，1′-聯(lián)苯-4-基-甲基)溴化鎂發(fā)生加成反應(yīng)生成(1S，3R，5S)-1-[[3-甲基-5-(1，1′-聯(lián)苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]芐基]-2-萘酚；所述(1S，3R，5S)-1-[[3-甲基-5-(1，1′-聯(lián)苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮]芐基]-2-萘酚經(jīng)脫芐基反應(yīng)生成(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-聯(lián)苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮；所述(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-聯(lián)苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮在酸性催化劑作用下和在乙醇中發(fā)生開環(huán)及酯化反應(yīng)得到(2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-戊酸乙酯；所述(2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-戊酸乙酯與丁二酸酐在堿促進(jìn)劑作用下發(fā)生酰胺化反應(yīng)制得沙庫比曲。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述沙庫比曲的制備方法，所述(S)-1-(α-氨基芐基)-2-萘酚與2R-甲基-4-氧代-丁酸發(fā)生環(huán)合反應(yīng)的投料摩爾比為1∶1-2；以及所述環(huán)合反應(yīng)的溶劑為甲苯、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亞砜；以及所述環(huán)合反應(yīng)的溫度為25-100℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述沙庫比曲的制備方法，所述(7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a，8，9，10-四氫-12H-萘并[1，2-e]吡咯環(huán)并[2，1-b][1，3]噁嗪與格氏試劑(1，1′-聯(lián)苯-4-基-甲基)氯化鎂或(1，1′-聯(lián)苯-4-基-甲基)溴化鎂發(fā)生加成反應(yīng)的投料摩爾比為1∶1-2；以及所述加成反應(yīng)的溶劑為乙醚、異丙醚、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；以及所述加成反應(yīng)的溫度為-100-0℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述沙庫比曲的制備方法，所述脫芐基反應(yīng)的反應(yīng)體系為鈀炭催化加氫還原體系或硝酸鈰銨氧化體系；所述鈀炭催化加氫還原體系的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸異丙酯；以及所述硝酸鈰銨氧化體系的溶劑為乙腈/水、二氯甲烷/水或四氫呋喃/水，其體積比為1-5∶1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述沙庫比曲的制備方法，所述開環(huán)及酯化反應(yīng)的酸性催化劑為鹽酸、硫酸、三氟醋酸、高氯酸或?qū)妆交撬幔灰约八鲩_環(huán)及酯化反應(yīng)的溫度為0-100℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述沙庫比曲的制備方法，所述酰胺化反應(yīng)的堿促進(jìn)劑為氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鉀、吡啶或三乙胺，以及所述酰胺化反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷、四氫 呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六環(huán)；以及所述酰胺化反應(yīng)溫度為0-90℃。