[發明專利]伊文氏藍或其衍生物修飾的Exendin-4及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201510039442.1
• 申請日: 2015-01-26
• 公開（公告）號: CN104650217B
• 公開（公告）日: 2018-08-10
• 發明（設計）人: 陳小元;朱雷;郎立新
• 申請（專利權）人: 莎穆（上海）生物科技有限公司
• 主分類號: C07K14/575
• 分類號: C07K14/575;C07K1/107;A61K38/22;A61K47/64;A61P3/10;A61P9/10
• 代理公司: 北京兆君聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 11333
• 代理人: 劉俊玲

本發明涉及伊文氏藍(Evans Blue)或其伊文氏藍衍生物定位修飾的Exendin?4的制備方法及其應用。經伊文氏藍或其伊文氏藍衍生物在Exendin?4的C末端特異性修飾后的產物與未經修飾的Exendin?4具有相似的生物活性，同時擁有比未修飾的Exendin?4更長的體內半衰期。鑒于Exendin?4在疾病中的重要作用，本發明同時公開了伊文氏藍(Evans Blue)或其衍生物修飾的Exendin?4作為制備治療II型糖尿病以及心肌梗死藥物方面的應用，其具有制備簡便，療效明顯，藥效長久、穩定、便于儲存等優點，在制備促進抗糖尿病、抗心肌梗死高效治療的新藥研發中具有重要意義。

技術領域

本發明公開了伊文氏藍(Evans Blue)衍生物定位修飾Exendin-4的方法及經定位修飾后的Exendin-4在II型糖尿病和心肌梗死治療中的應用，屬于生物醫藥、藥物制劑領域。

背景技術

胰高血糖素肽-1(以下稱為GLP-1)的功能主要是誘導體內各種生物學效應，包括刺激胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，促進飽腹感，抑制胃腸的蠕動，增加葡萄糖的攝取并減輕體重。有報道稱GLP-1能有效預防II型糖尿病的發展引起的胰腺細胞病變，在非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)中，GLP-1能夠促進新生細胞的生長，恢復胰島素的分泌。GLP-1具有促進胰島素的分泌卻不降低血糖方面的顯著地特性。此外，GLP-1的注射不會引起任何毒副作用。因此GLP-1在治療II型糖尿病方面是非常有用的。另一方面，有大量實驗報道，GLP-1受體在心肌細胞、內皮細胞中均有表達，因此GLP-1對心肌缺血，心肌缺血/再灌注損傷以及慢性心臟衰竭，繼發心肌梗死都具有潛在的治療作用。在心肌缺血性損傷中，GLP-1能夠通過GLP-1受體而激活cAMP和磷脂酸肌醇-3激酶，這兩種分子在保護心肌缺血性損傷中發揮重要作用。另外，GLP-1能夠活化抗氧化酶而減輕心肌缺血所引起的纖維化，并促進左心室的功能恢復。鑒于GLP-1在心肌中的重要作用，開發出以GLP-1為先導化合物的心肌疾病治療藥物成為當代新藥研發的熱點方向之一。

然而，GLP-1的廣泛應用卻存在一個瓶頸問題，即GLP-1體內半衰期短。詳細的說，GLP-1是一種內源性二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的底物，DPP-IV通過移除GLP-1N-末端組氨酸-丙氨酸的二肽部分(氨基酸7和8)使GLP-1失活，使得GLP-1生物周期短。目前有許多方法可以減少GLP-1的降解或者延長GLP-1在血漿中的壽命，同時保持其生物活性，這些方法包括使用DPP-IV抑制劑，使用GLP-1受體和GLP-1衍生物反應的配體，如Exendin。Exendin是JohnEng(美國專利號：5.424.286)從南美產毒蜥的唾液分泌物中分離和鑒定出的天然產物，它屬于多肽類分子，能夠降低血液葡萄糖含量。Exendin-4與GLP-1(7-36)-NH₂具有高度同源性，其序列如下：

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-The-Ser-Asp-Leu-Ser-Lysl2-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys-NH2。