[發明專利]羅丹寧手性環己烷螺環化合物及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 201510036832.3
• 申請日: 2015-01-23
• 公開（公告）號: CN104557767A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 韓波;彭成;黃維;趙倩;王彪;冷海軍;李想;楊磊;謝欣
• 申請（專利權）人: 成都中醫藥大學
• 主分類號: C07D277/60
• 分類號: C07D277/60;A61K31/428;A61P31/04
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽

1.式Ⅰ所示的羅丹寧手性環己烷螺環化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：

其中，R₁、R₂分別或同時選自芳香基或取代的芳香基；R₃選自氫、C₁～C₆烷基或C₁～C₆烷氧基；R₄選自氫、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、芳香基或取代的芳香基。

2.根據權利要求1所述的羅丹寧手性環己烷螺環化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其特征在于：R₁、R₂分別或同時選自苯基、呋喃基、取代的苯基或取代的呋喃基；R₃選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R₄選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、呋喃基、取代的苯基或取代的呋喃基。

3.根據權利要求2所述的羅丹寧手性環己烷螺環化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其特征在于：R₁、R₂分別或同時選自苯基、鹵素取代的苯基、C₁～C₆烷基取代的苯基、C₁～C₆烷氧基取代的苯基；R₄選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、鹵素取代的苯基、C₁～C₆烷基取代的苯基、C₁～C₆烷氧基取代的苯基。

4.根據權利要求3所述的羅丹寧手性環己烷螺環化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其特征在于：式Ⅰ所示的羅丹寧手性環己烷螺環化合物為：

5.一種制備式Ⅰ所示羅丹寧手性環己烷螺環化合物的方法，其特征在于：其合成路線為：

其中，R₁、R₂分別或同時選自芳香基或取代的芳香基；R₃選自氫、C₁～C₆烷基或C₁～C₆烷氧基；R₄選自氫、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、芳香基或取代的芳香基；

它包括以下步驟：

a、化合物1、化合物2、有機催化劑和冰醋酸在腈類溶劑中，于室溫(25～30℃)下攪拌反應3～4小時，得到化合物3的反應液；

所述有機催化劑選自中的任意一種或多種，R₅為三烷基硅基，R₆、R₇分別或同時選自芳香基或雜環，R₈選自烷基或氫原子，R₉選自烷基或雜環、R₁₁選自芐基或氫；所述腈類溶劑選自乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、苯乙腈中的任意一種或多種；

b、向步驟a化合物3的反應液中加入化合物4、無機堿、季銨鹽類催化劑，于60～65℃下攪拌反應，薄層色譜監測反應完全，得到反應液；將反應液除去溶劑，得到粗品；對粗品進行分離純化，得到式Ⅰ所示的羅丹寧手性環己烷螺環化合物；

所述無機堿選自碳酸鉀、碳酸鈉中的任意一種或多種；所述季銨鹽類催化劑選自四丁基氟化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨中的任意一種或多種；

所述化合物1、化合物2、有機催化劑、冰醋酸、化合物4、無機堿、季銨鹽類催化劑的摩爾比為1：(0.1～1)：(0.02～0.1)：(0.05～0.5)：(0.1～1)：(0.1～0.5)：(0.01～0.05)；所述化合物1與腈類溶劑的摩爾體積比為1：(1～10)mol/L。