[發(fā)明專利]一種鹽酸多西環(huán)素含藥小丸及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510035295.0
• 申請日: 2015-01-26
• 公開（公告）號: CN104644565B
• 公開（公告）日: 2017-06-30
• 發(fā)明（設計）人: 諸弘剛;譚海松;葉海平;鄒小超;洪江生;周淑清;張夢珍
• 申請（專利權(quán)）人: 海南華益泰康藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/65;A61K47/38;A61K47/32;A61P31/04;A61P11/00;A61P1/16;A61P13/00;A61P15/00;A61P17/10
• 代理公司: 北京譽加知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11476
• 代理人: 魯云博,郝穎潔

技術(shù)領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及一種鹽酸多西環(huán)素含藥小丸及其制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸多西環(huán)素主要用于治療上呼吸道感染、淋巴結(jié)炎、扁桃體炎、老年慢性支氣管炎、膽道感染、泌尿生殖器感染及痤瘡等。但由于鹽酸多西環(huán)素多見胃腸道刺激，患者服用后常出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀，使療效大大降低。因此鹽酸多西環(huán)素制成腸溶制劑后，可以提高其療效。

鹽酸多西環(huán)素的化學名稱為6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a,-五羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽半乙醇半水合物，化學結(jié)構(gòu)式如下所示。

多西環(huán)素屬于抗生素的一種，其吸收部位在胃腸道的上端，但其有強烈的胃刺激性及酸不穩(wěn)定性。因此其最佳劑型應該是一種腸溶制劑，該制劑在胃中有部分釋放，通常10％～50％，最佳范圍是10％～30％，這樣既可以避免藥物對胃部的刺激，又可以達到最佳的抑菌濃度起到迅速起效的目的。隨著胃的蠕動，余下部分藥物可以逐漸通過幽門進入腸道中，在腸道適宜的pH值的作用下溶解，釋放出藥物，使藥物進入體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)，保持血藥濃度的平衡。鹽酸多西環(huán)素腸溶片()就是這樣的一種腸溶制劑，其由澳大利亞Mayne pharma limited公司開發(fā)。

市售品鹽酸多西環(huán)素腸溶片(制備方法公開于專利文獻US 6958161中)采用擠出滾圓法制備含藥丸芯，在含藥丸芯外包覆隔離衣后，再包覆腸溶衣，最后將腸溶小丸和合適的輔料壓制成片劑。鹽酸多西環(huán)素性質(zhì)干澀，制粒時水分難以浸潤，擠出過程中擠出物易糊化篩網(wǎng)，且擠出篩網(wǎng)部分由于局部溫度過高，部分物料會焦化，使有關物質(zhì)增加。此外，由于水分浸潤不充分，也使擠出物比較松散，滾圓后得到的小丸幾乎均為長條狀，圓整度極差，差的小丸圓整度會導致小丸包衣不均勻，使其在酸液內(nèi)的溶出會隨儲存時間延長而增加，從而失去了該產(chǎn)品能在酸液中控制釋放的特性。同時，由于擠出滾圓工藝極其復雜，也使其生產(chǎn)工序耗時極長。

專利文獻CN101596162B公開了一種鹽酸多西環(huán)素腸溶微丸，其采用包衣鍋或流化床設備，通過結(jié)合劑將鹽酸多西環(huán)素粘合至空白丸芯上形成藥物涂層，然后將該含藥丸芯包覆腸溶層，之后再將該腸溶微丸裝在膠囊殼內(nèi)。無論采用包衣鍋或流化床進行上藥，均易造成小丸粘連且工序耗時極長。雖然該發(fā)明的發(fā)明人通過增大空白丸芯粒徑及降低藥物載量以試圖解決上述缺陷，但過低的藥物含量會導致最終產(chǎn)品尺寸過大，給病人口服帶來極大的不便，降低給藥順應性；而在膠囊填充過程中，丸芯粒徑過大，會造成裝量差異非常大，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。此外，在采用包衣鍋或流化床進行上藥過程中，藥粉一部分通過結(jié)合劑粘附在空白丸芯上，而另一部分藥粉自身也會通過粘合劑相互粘結(jié)在一起形成小丸，使最終得到的小丸大小不均一、藥物含量分布不均勻且圓整度非常差。小丸粒度分布過寬導致有用小丸收率極低，而差的小丸圓整度會導致小丸包衣不均勻，使其在酸液內(nèi)的溶出會隨儲存時間延長而增加，從而失去了該產(chǎn)品能在酸液中控制釋放的特性。

因此，人們對于具有大小均一、粒度分布窄、載藥量大、藥物分布均勻及圓整度好的鹽酸多西環(huán)素含藥小丸仍存在需求。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種新的鹽酸多西環(huán)素含藥小丸及其制備方法。

因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種鹽酸多西環(huán)素含藥小丸，其具有大小均一、粒度分布窄、載藥量大、藥物分布均勻及圓整度好的特點。

本發(fā)明的另一目的是提供上述鹽酸多西環(huán)素含藥小丸的制備方法。

本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)手段實現(xiàn)：

本發(fā)明提供的一種鹽酸多西環(huán)素含藥小丸，其由內(nèi)向外依次包括：空白丸芯和藥物層；所述藥物層包含鹽酸多西環(huán)素和粘合劑；其中，所述含藥小丸各組分的重量百分比含量如下：19～33％空白丸芯，65～75％鹽酸多西環(huán)素，以及2～6％粘合劑。

本發(fā)明所述鹽酸多西環(huán)素含藥小丸，采用上述特定處方時，得到的含藥小丸具有大小均一、粒度分布窄、載藥量大、藥物分布均勻及圓整度好的特點。較窄的粒度分布使有用小丸收率極大提高；較大的載藥量使最終制劑產(chǎn)品尺寸較小，增加病人給藥順應性；好的小丸圓整度使包衣更加均勻，從而可以明顯改善鹽酸多西環(huán)素腸溶制劑的貯存穩(wěn)定性。

優(yōu)選地，本發(fā)明所述鹽酸多西環(huán)素含藥小丸是通過使用離心制粒機制備而成的。本發(fā)明所述鹽酸多西環(huán)素含藥小丸，采用上述特定處方并且同時使用該特定制備工藝時，處方與制備工藝協(xié)同作用，得到的含藥小丸的大小均一、粒度分布窄、載藥量大、藥物分布均勻及圓整度好的特點進一步優(yōu)化。