[發明專利]一種以1,4,7,10-四氮雜環十二烷為骨架的手性順磁探針

在審

• 申請號: 201510033470.2
• 申請日: 2015-01-23
• 公開（公告）號: CN104592200A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 蘇循成;楊峰;趙宇
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;G01N24/10
• 代理公司: 天津佳盟知識產權代理有限公司 12002
• 代理人: 侯力

1.一種以1,4,7,10-四氮雜環十二烷為骨架的手性順磁探針，其特征在于：化學名稱為1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-（2-甲基-4-苯砜基-6-亞甲基）吡啶-2,3,4-三（S）-丙酸負離子-Tm³⁺配合物，化學分子式為C₃₀H₄₀N₅O₈STm，化學結構式為：

。

2.一種如權利要求1所述以1,4,7,10-四氮雜環十二烷為骨架的手性順磁探針的制備方法，其特征在于步驟如下：

1）2,6-二甲基吡啶氮氧化物的合成

將2,6-二甲基吡啶、冰乙酸、30wt%過氧化氫按體積比為15：80：25混合，保持80^oC加熱攪拌回流4-12h直至原料轉化完全，將所得混合液減壓濃縮至三分之一后倒入冰水混合物中，冰水混合物中2,6-二甲基吡啶與冰水混合物的用量比為15.0mL：100g，然后用碳酸鉀固體將體系調至pH>8，依次用二氯甲烷萃取、無水硫酸鈉干燥，過濾后旋干，得到淡黃色油狀物2,6-二甲基吡啶氮氧化物；

2）2,6-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物的合成

將上述2,6-二甲基吡啶氮氧化物冰浴降溫至10^?oC以下，攪拌下依次緩慢滴加濃度為98wt%的濃硫酸、濃度為95wt%的發煙硝酸，2,6-二甲基吡啶氮氧化物、濃硫酸、發煙硝酸的用量比為15.2g：22mL：22mL，加畢，撤冰浴，加熱至110^?oC攪拌回流3-6h直至反應完全；將反應液置于冰塊上稀釋，2,6-二甲基吡啶氮氧化物與冰塊用量比為15.2g：200g，用碳酸鈉固體將體系調至pH為8-10，析出大量黃色固體；加水于混合液中使2,6-二甲基吡啶氮氧化物與混合液之比為15.2g：500mL，加熱至40^oC，攪拌溶解生成的無機鹽，過濾出黃色沉淀，紅外燈干燥至恒重，得到黃色固體2,6-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物；

3）2-甲基-4-硝基-6-羥甲基吡啶的合成

將上述2,6-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物與二氯甲烷混合，冰浴降至10^?oC以下，攪拌下緩慢滴加三氟乙酸酐，2,6-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物、二氯甲烷與三氟乙酸酐的用量比為9.2g：100mL：20mL，然后撤冰浴，加熱攪拌回流9-18h直至反應完全，旋干后將其倒入冰水中，2,6-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物與冰水的質量比為9.2：80，用碳酸鉀固體將體系調至pH為8，室溫攪拌5h至水解完全，加入氫氧化鉀將pH調至12，依次用二氯甲烷萃取、飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，過濾、旋干后，得到淡黃色固體2-甲基-4-硝基-6-羥甲基吡啶；???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????

4）2-甲基-4-苯砜基-6-羥甲基吡啶的合成

將上述2-甲基-4-硝基-6-羥甲基吡啶與苯亞磺酸鈉、乙腈混合，2-甲基-4-硝基-6-羥甲基吡啶、苯亞磺酸鈉、乙腈的用量比為3.0g：7.0g：60mL，氬氣保護下加熱至85^oC攪拌回流2-4d直至原料轉化完全，過濾后用乙腈洗滌濾渣，合并濾液和洗滌液后加入5.0g硅膠，旋干、柱分離后，得到白色固體2-甲基-4-苯砜基-6-羥甲基吡啶；

5）2-甲基-4-苯砜基-6-溴甲基吡啶的合成

將上述2-甲基-4-苯砜基-6-羥甲基吡啶與氯仿混合，冰浴降至10^?oC以下，攪拌下緩慢滴加三溴化磷和氯仿的混合液，2-甲基-4-苯砜基-6-羥甲基吡啶，三溴化磷、氯仿的用量分別為2.3g、1.4mL、35+15mL,然后撤冰浴，在50^oC下反應2-5h直至原料轉化完全，將反應液稀釋至冰水中，2-甲基-4-苯砜基-6-羥甲基吡啶與冰水的質量比為2.3：80，用碳酸鉀固體將體系調至pH為?8-9，依次用二氯甲烷萃取、無水硫酸鈉干燥，過濾、旋干、柱分離后，得到白色固體2-甲基-4-苯砜基-6-溴甲基吡啶；

6）1,?1^，-亞乙基雙-2-咪唑啉的合成

將市售70%純度的三乙烯四胺、N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛、甲苯混合，三乙烯四胺、N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛和甲苯的體積比為30：60：100，加熱至85^oC攪拌回流2-4h，旋除甲苯直至有白色固體析出為止，冷卻至室溫，析出大量固體，過濾后用四氫呋喃洗滌，紅外燈干燥至恒重，得到白色固體1,?1^，-亞乙基雙-2-咪唑啉；

7）成環反應合成中間體

將上述1,?1^，-亞乙基雙-2-咪唑啉、1,2-二溴乙烷、碳酸鉀與乙腈混合，1,?1^，-亞乙基雙-2-咪唑啉、1,2-二溴乙烷、碳酸鉀、乙腈的用量比為8.0g：5.8mL：5.0g：400mL，氬氣保護下加熱攪拌回流3h，待體系降溫至50^oC后過濾，將濾液旋干，得到黃色固體狀中間體；

8）1,4,7,10-四氮雜環十二烷的合成

將上述中間體與氫氧化鉀和水混合，中間體、氫氧化鉀和水的用量比為10.0g：16.8g：80mL，升溫至110^oC攪拌回流2h至水解完全，旋除水直到有白色固體析出，冷卻至室溫析晶，過濾后濾渣用紅外燈干燥至恒重，得到白色固體1,4,7,10-四氮雜環十二烷；

9）1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-（2-甲基-4-苯砜基-6-亞甲基）吡啶的合成

將上述1,4,7,10-四氮雜環十二烷和氯仿混合，氬氣保護下，用滴液漏斗緩慢滴加步驟5）制得的2-甲基-4-苯砜基-6-溴甲基吡啶的氯仿溶液，1,4,7,10-四氮雜環十二烷、2-甲基-4-苯砜基-6-溴甲基吡啶、氯仿和無水碳酸鉀的用量比為2.9g：3.7g：150mL：5.0g，反應36-60h直至2-甲基-4-苯砜基-6-溴甲基吡啶轉化完全，然后加入無水碳酸鉀，繼續反應5h，過濾、旋干、柱分離后，得到淡黃色固體1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-（2-甲基-4-苯砜基-6-亞甲基）吡啶；

10）L-對甲苯磺酰乳酸乙酯的合成

將L-乳酸乙酯、二氯甲烷和對甲苯磺酰氯混合，冰浴降溫、攪拌，緩慢滴加三乙胺，L-乳酸乙酯、二氯甲烷、三乙胺、對甲苯磺酰氯的用量比為12.5g：80mL：18.6mL：20.2g，撤冰浴后于室溫下繼續反應3h，過濾出三乙胺鹽酸鹽，往濾液中加入前述三乙胺滴加量10％的三乙胺，室溫反應8-10h以使原料轉化完全，然后加入蒸餾水，蒸餾水與L-乳酸乙酯的用量比為150mL：12.5g，依次用二氯甲烷萃取、無水硫酸鈉干燥，過濾、旋干、柱分離后，得到無色液體L-對甲苯磺酰乳酸乙酯；

11）1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-（2-甲基-4-苯砜基-6-亞甲基）吡啶-2,3,4-三（S）-丙酸乙酯的合成

將步驟9）制得的1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-（2-甲基-4-苯砜基-6-亞甲基）吡啶、無水碳酸鉀、上述L-對甲苯磺酰乳酸乙酯和乙腈混合，1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-（2-甲基-4-苯砜基-6-亞甲基）吡啶、無水碳酸鉀、L-對甲苯磺酰乳酸乙酯、乙腈的用量比為1.02g：1.64g：3.25g：40mL，氬氣保護下在55-60^oC溫度反應50-60h，過濾并旋干濾液、柱分離后得到淡黃色半固體1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-（2-甲基-4-苯砜基-6-亞甲基）吡啶-2,3,4-三（S）-丙酸乙酯；

12）1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-（2-甲基-4-苯砜基-6-亞甲基）吡啶-2,3,4-三（S）-丙酸的合成

將上述1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-（2-甲基-4-苯砜基-6-亞甲基）吡啶-2,3,4-三（S）-丙酸乙酯、氫氧化鈉、水和乙醇混合，1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-（2-甲基-4-苯砜基-6-亞甲基）吡啶-2,3,4-三（S）-丙酸乙酯、氫氧化鈉、水、乙醇的用量比為1.50g：0.50g：10mL：10mL，室溫攪拌8-10h以使水解完全，然后用H⁺離子交換樹脂將體系調至pH＜?4，過濾后用甲醇洗滌濾渣，將濾液合并，濃縮至干，得到白色固體1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-（2-甲基-4-苯砜基-6-亞甲基）吡啶-2,3,4-三（S）-丙酸；

13）1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-（2-甲基-4-苯砜基-6-亞甲基）吡啶-2,3,4-三（S）-丙酸負離子-Tm³⁺配合物的合成

將上述1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-（2-甲基-4-苯砜基-6-亞甲基）吡啶-2,3,4-三（S）-丙酸、Tm(NO₃)₃^-.6H₂O和水混合，1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-（2-甲基-4-苯砜基-6-亞甲基）吡啶-2,3,4-三（S）-丙酸、Tm(NO₃)₃^-.6H₂O與水的用量比為0.1263g：0.1839g：8.0mL，加熱至100^oC攪拌回流45h以使反應完全，冷卻至室溫后，加入水，用濃度為1mol/L的氫氧化鉀溶液將體系調至pH為?8，攪拌5min，離心取上層清液，加入色譜純甲醇，微波振蕩使其充分溶解，過濾得無機鹽并旋干，得到目標物白色固體1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-（2-甲基-4-苯砜基-6-亞甲基）吡啶-2,3,4-三（S）-丙酸負離子-Tm³⁺配合物。