[發(fā)明專利]頭孢哌酮鈉及其復(fù)方特種超細(xì)粉體制劑與制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510033231.7
• 申請(qǐng)日: 2015-01-22
• 公開（公告）號(hào): CN104650115A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 傅苗青;陳宇東;厲達(dá)中
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州長(zhǎng)典醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/36
• 分類號(hào): C07D501/36;C07D501/04;C07D501/12;A61K31/546;A61P31/04;A61K31/43;A61K31/431
• 代理公司: 中國(guó)商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司 11234
• 代理人: 宋義興

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種頭孢哌酮鈉及其復(fù)方特種超細(xì)粉體制劑與制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

頭孢哌酮鈉，其英文名稱為Cefoperazone?sodium，化學(xué)名稱為7-(((4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)甲酰氨基)(4-羥基苯基)乙酰氨基)-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。分子式為C25H26N9NaO8S2，分子量為667.66。

該品為第三代廣譜半合成頭孢菌素，能對(duì)抗多種β內(nèi)酰胺酶的降解作用，抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌及陰性菌均有作用，如金葡菌(包括產(chǎn)生或不產(chǎn)生青霉素酶的菌株)、肺炎鏈球菌、大部β溶血性鏈球菌株、大腸桿菌、克雷白桿菌屬、產(chǎn)檸檬酸菌屬、流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬、綠膿桿菌、淋病奈瑟菌及腦膜炎奈瑟菌等。臨床上主要用于敏感菌引起的各種感染，如呼吸系統(tǒng)感染、腹膜炎、膽囊炎、腎盂腎炎、尿路感染、腦膜炎、敗血癥、骨和關(guān)節(jié)感染、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病、皮膚及軟組織感染等。

舒巴坦鈉，化學(xué)名稱為(2S，5R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-羧酸鈉-4，4-二氧化物，分子式為C8H10NNaO5S，分子量為255.22。舒巴坦鈉是由人工合成的不可逆性競(jìng)爭(zhēng)型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通常與青霉素類及頭孢菌素類藥物合用，使其避免被β-內(nèi)酰胺酶破壞，加強(qiáng)了抗菌活力。適用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚軟組織等感染。

他唑巴坦鈉，化學(xué)名稱為[2S-(2a,3b,5a)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚烷-2-羧酸鈉4,4-二氧化物，分子式為C10H11N4NaO5S，分子量為322.27。他唑巴坦鈉為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β－內(nèi)酰胺酶抑制劑。

目前市場(chǎng)上存在注射用頭孢哌酮鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉凍干粉針和頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉凍干粉針，雖然舒巴坦鈉、他唑巴坦鈉是不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β－內(nèi)酰胺酶抑制劑，可以增強(qiáng)頭孢哌酮鈉的抗菌作用，但是現(xiàn)有的注射用頭孢哌酮鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉凍干粉針和頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉凍干粉針存在穩(wěn)定性差、純度低、雜質(zhì)多、毒副作用大、容易過敏等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢哌酮鈉及其復(fù)方特種超細(xì)粉體制劑與制備方法，使頭孢哌酮鈉及其復(fù)方特種超細(xì)粉體制劑具有穩(wěn)定性高、純度高、雜質(zhì)少、毒副作用小、不易過敏等優(yōu)點(diǎn)。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的頭孢哌酮鈉特種超細(xì)粉體制劑以頭孢哌酮酸和碳酸氫鈉飽和溶液為原料，在丙酮和純化水混合溶液中反應(yīng)，活性炭脫色，過濾，在丙酮和乙酸乙酯混合液中加入晶種析晶，過濾，洗滌，減壓干燥，氣流超細(xì)粉碎制得。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的頭孢哌酮鈉特種超細(xì)粉體制劑的制備方法，該方法包括如下步驟：

步驟1，在丙酮中邊攪拌邊加入頭孢哌酮酸和純化水，在一定溫度下，邊攪拌邊滴加碳酸氫鈉飽和溶液調(diào)節(jié)pH值，至頭孢哌酮鈉顆粒完全溶解；

步驟2，頭孢哌酮鈉溶液用活性炭脫色，過濾得到濾液；

步驟3，在反應(yīng)罐中加入丙酮和乙酸乙酯，加入頭孢哌酮鈉晶種，邊攪拌邊緩慢加入濾液,析晶，過濾，濾餅用丙酮水溶液洗滌，減壓干燥，得白色結(jié)晶性粉末；

步驟4，將頭孢哌酮鈉用氣流粉碎成超細(xì)粉體，進(jìn)行回收，包裝，制得頭孢哌酮鈉特種超細(xì)粉體制劑。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟1中頭孢哌酮酸與丙酮的重量比為1：1～2，頭孢哌酮酸與純化水的重量比為1：0.8～1.5，反應(yīng)溫度為5～10℃，pH值調(diào)節(jié)至6.5～7.5。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟2中活性炭的用量為頭孢哌酮酸的5～15％，脫色溫度為15～20℃，脫色時(shí)間為30～40分鐘，先后用無菌過濾板框、0.45μm和0.22μm過濾器過濾。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟3中析晶用的丙酮用量為頭孢哌酮酸的10～15倍，乙酸乙酯用量為頭孢哌酮酸的0.8～1.5倍，析晶的攪拌速度為20～30轉(zhuǎn)/分鐘，養(yǎng)晶時(shí)間為30～40分鐘，洗滌濾餅用的丙酮水溶液體積濃度為95％，減壓干燥溫度為30～40℃，減壓干燥時(shí)間為2～4小時(shí)。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟4中氣流粉碎采用多級(jí)粉碎，超細(xì)粉體的顆粒直徑為0.5～3μm。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟4中氣流粉碎采用二級(jí)對(duì)噴式氣流粉碎，氣流粉碎的氣流速度為350～450m/s。