[發明專利]奧氮平口腔速溶膜劑

有效

• 申請號: 201510031717.7
• 申請日: 2015-01-21
• 公開（公告）號: CN104546807B
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發明（設計）人: 劉祿娟;張勇;王棟海;楊清敏;張明會;程廷廷;周志超;李延志
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/551;A61P25/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種口腔內可即刻溶化的奧氮平口腔速溶膜劑，用于改善奧氮平的使用性能，屬藥物制劑領域。該口溶膜包括藥物活性成分和藥學適用的輔料，藥物活性成分為奧氮平，藥學適用的輔料包括：成膜材料、增塑劑、吸收促進劑、矯味劑和其他輔料，成膜材料至少包括明膠。此口溶膜具有載藥量高、厚度薄、口感良好且無需飲水即可在口腔內即刻溶化、口服吸收速度快的優點，解決了精神分裂癥患者服藥順應性差及藏藥和吐藥現象，特別適宜有吞咽困難的患者。

技術領域

本發明涉及一種口腔內可即刻溶化的奧氮平口腔速溶膜劑，屬藥物制劑領域。

背景技術

奧氮平(Olanzapine)，為三苯二氮卓類化合物，其化學名稱為2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-6][1,5]苯并二嗪，結構式如下：

奧氮平是第2代抗精神病藥，對多種受體系統具有藥理作用。動物試驗表明，奧氮平對5-HT、多巴胺D、α-腎上腺素、組胺H等多種受體有親和力。動物行為研究表明，奧氮平具有5-HT、多巴胺和膽堿能拮抗作用，與其受體結合情況相符。奧氮平的體外和體內5-HT2受體親和力大于其與多巴胺D2受體的親和力。電生理研究表明，奧氮平選擇性地減少間腦邊緣系統(A10)多巴胺能神經元的放電，而對紋狀體(A9)的運動功能通路影響很小。奧氮平在低于產生僵住反應的劑量水平時能減少條件性回避反應。與其它抗精神病藥不同，奧氮平在抗焦慮測試中能增加反應。對照臨床試驗結果表明，奧氮平能顯著改善陰性及陽性癥狀。奧氮平口服吸收良好，5至于8小時達到血漿峰值濃度。吸收不受進食影響。奧氮平通過結合和氧化反應在肝臟代謝，主要循環代謝產物是10－N－葡萄苷酸。細胞色素P450酶CYP 1A2和CYPD 2D6參與N－去甲基和2－羥甲基代謝產物的形成，這兩種代謝產物的體內藥理學活性均顯著小于奧氮平，主要的藥理學活性來自于奧氮平。

奧氮平由美國禮來公司(Eli Lilly and Company)首先研制合成，于1996年9月在FDA上市后，在國際市場的銷售額增長迅速，成為世界上最暢銷的抗精神病藥物之一。2000年4月FDA批準奧氮平口腔崩解片上市，進一步擴大了奧氮平的市場。但由于奧氮平普通片必須現在胃中崩解才能開始釋放藥物，起效慢，服用也不方面，用藥期間常因精神病患者的依從性差，出現藏藥和吐藥現象，影響療效。而奧氮平口崩片為凍干片，制備工藝復雜，需要特殊設備，凍干工藝生產周期長，能耗大，存在外觀不理想、易碎、易吸潮的缺點，大大影響奧氮平口服制劑的應用。

口溶膜是一種在口腔內快速溶解的口服藥物薄膜制劑。與其他種類的口服固體制劑相比，口溶膜制劑具有諸多優勢，例如外觀新穎、口味獨特；服用方便；口腔內快速溶解、不易吐出；吸收快速、迅速起效；輔料用量少、工藝簡單；吞咽方便、不會引起窒息等等。鑒于口溶膜制劑具有諸多優點，因此已經成為國內外制劑研發的熱點領域之一。目前世界上已經上市了十幾種口溶膜制劑，例如昂丹司瓊口溶膜、右美沙芬口溶膜、利培酮口溶膜、鹽酸多奈哌齊口溶膜等等。

成膜材料是口溶膜制劑中最關鍵同時也是含量最高的輔料。成膜材料與口溶膜制劑的物理性能如強度、韌性密切相關，也決定著口溶膜制劑在口腔內的溶解速度和溶解時間。采用合適的成膜材料制備出的口溶膜制劑外觀優良，具有較好的強度和韌性，便于此類制劑的生產制備、運輸以及臨床取用。同時，采用合適的成膜材料制備的口溶膜制劑在臨床使用中能夠快速在口腔內溶解且不會導致不良口感。根據目前上市的口溶膜制劑披露的處方組成以及公開文獻資料報道，常用的成膜材料包括不同分子量或黏度的羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、海藻酸鈉等中的一種或多種的組合物。這些成膜材料多數具有較好的成膜性，在溶解性、穩定性、黏度等方面也能滿足大多數口溶膜制劑的開發需求。然而，公開的資料顯示使用這些成膜材料在制備口溶膜制劑時其含量均較高，一般上述成膜材料在最終口溶膜制劑中的重量百分含量都大于40％。如果這些成膜材料的含量降低至40％以下，則制備的口溶膜制劑在韌性、強度等方面會非常差從而導致產品難以生產、保存、運輸或臨床取用。另外，上述成膜材料由于黏性大，溶化時限一般較長，且置于口腔中常常粘附上顎。