[發明專利]美托洛爾緩釋片及其制備方法

在審

• 申請號: 201510029840.5
• 申請日: 2015-01-21
• 公開（公告）號: CN104523642A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 田武
• 申請（專利權）人: 田武
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K9/36;A61K31/138;A61P9/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及一種含有藥物成分為美托洛爾緩釋片及其制備方法，所制得的緩釋制劑可以很好的控制藥物前期的釋放，緩釋效果接近零級釋放，持續釋放可達20小時以上。

背景技術

琥珀酸美托洛爾為心血管系統藥，用于高血壓；心絞痛；伴有左心室收縮功能異常的癥狀穩定的慢性心力衰竭，美托洛爾是一種選擇性β1受體阻滯劑，是治療高血壓、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用藥物之一。美托洛爾對心臟β1受體產生作用所需劑量低于其對外周血管和支氣管上的β2受體產生作用所需劑量，因此美托洛爾的選擇性是劑量依賴的。由于緩釋片血藥濃度的峰值明顯低于同劑量的普通平片，美托洛爾的緩釋劑型有相對更高的β1受體選擇性，更符合臨床冶療的需要。

現有公開的琥珀酸美托洛爾緩釋片例如US4927640、US4957745詳細介紹了琥珀酸美托洛爾緩釋片的制備方法。倍他洛克緩釋片是一種多單元控釋小丸系統，每片藥片中含有許多粒小丸。小丸內部是細小的空白丸芯(藥物制劑上常用的丸芯包括：乳糖，微晶纖維素，玻璃珠或者二氧化硅等)，藥物通過包衣上藥的方法累積到空白丸芯的表面成為含藥丸芯，然后再在含藥丸芯外面包緩釋衣層形成緩釋微丸，緩釋微丸再和其他輔料混合壓片。制備過程中，將美托洛爾鹽涂覆在這些空白丸芯上時，通過將該鹽與二氯甲烷和乙醇混合后將該美托洛爾鹽進行涂覆，然后用二氯甲烷和異丙醇為溶劑涂覆另一種速率控制層，然而，二氯甲烷在食品和藥品藥品管理出版的“Guidance?For?Industry，Q3C-Tables?and?List(工業指南Q3C-片劑和列表)”中被描述為“固有毒性”溶劑，此外，這些珠如上所描述的那樣，可壓成片劑。所述的添加劑用與濕法制粒法中制劑的藥學上可接受的賦形劑。

US5246714也明確地描述了含有可壓成片劑的藥學活性成分美托洛爾的丸的組合物和方法。并且，描述了使用毒性溶劑、使用添加劑制備具有用于濕法制粒法中制劑的丸的片劑質量。

正如US4927640等所披露的琥珀酸美托洛爾緩釋片，該產品為含有琥珀酸美托洛爾緩釋微丸及其他輔料壓制成的片劑。具有接近零級的釋放曲線，緩釋時間達到20個小時以上。從制劑工藝和臨床用藥安全性角度考慮，我們不難發現該制劑存在以下2個方面的缺點：

1.緩釋微丸的制備包括丸芯上藥及包緩釋衣膜兩個步驟，其中丸芯上藥的工藝過程耗時極長，導致生產效率低下。

2.緩釋微丸在壓片過程中有可能被壓裂，從而有藥物突釋的風險。

3.在涂覆控釋層時都用到了毒性溶劑，不利于藥品安全的控制。

4.由于本身的制備工藝，制備過程中要是用高速高剪切混合器和研磨設備之類的機械，制備過程長，工藝更為復雜，成本更高。

微丸上藥、包衣及壓片工藝的復雜性以及技術的難度比較高，近年來，國內美托洛爾骨架片的專利也并不少見，CN95190340B公布了一種美托洛爾骨架片，其工藝是用羥丙基甲基纖維素等親水凝膠以及陽離子交聯劑等構成骨架達到緩釋效果。CN201010239672A公布了一種美托洛爾骨架片，其工藝是用羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素等組成的混合骨架，延遲藥物的釋放，達到緩釋的目的。CN200810224001A公布了一種美托洛爾緩釋骨架片，其工藝是用羥丙基甲基纖維素和疏水性骨架材料混合作為骨架延緩藥物釋放。

在現有技術的美托洛爾緩釋制劑中，存在如下問題：

1.大部分都是采用濕法制粒，很多都采用了有機溶劑或毒性有機溶劑，對生產設備要求相對更高；

2.由于工藝本身原因，暴露于藥物片表面的藥量相對更多，在片的表面存在藥物突釋的風險，而后期藥物釋放量少，有的甚至達不到20小時以上的緩釋。

3.工藝耗時更長，所需要的設備也更為復雜，生產效率低，成本更高。

因此，需要有一種更為簡便的美托洛爾緩釋片的生產工藝，且所得產品的釋放度方面卻要相當于現有的市售產品。

發明內容

本發明的一個目的是公開一種有效成分為琥珀酸美托洛爾的緩釋片劑。其包括含有有效成分美托洛爾的緩釋骨架片片芯，以及包裹在所述片芯外部的緩釋包衣層，所述片芯由下列組分壓制而成：

(1)由治療有效量的活性成分美托洛爾及藥用輔料制成的美托洛爾顆粒；

(2)緩釋輔料；

(3)制藥上可接受的賦形劑