[發明專利]一種用于制備胸腺法新制劑的溶液和使用該溶液制備胸腺法新制劑的方法

有效

• 申請號: 201510028736.4
• 申請日: 2015-01-21
• 公開（公告）號: CN104587452B
• 公開（公告）日: 2017-06-23
• 發明（設計）人: 劉湘艷;王文琪;崔頎;周逸明
• 申請（專利權）人: 上海蘇豪逸明制藥有限公司
• 主分類號: A61K38/22
• 分類號: A61K38/22;A61K47/18;A61K9/08;A61P37/02;A61P1/16;A61P31/20;A61P31/14
• 代理公司: 上海欣創專利商標事務所31217
• 代理人: 包宇霆

技術領域

本發明涉及一種溶液，更具體地說，涉及一種用于制備胸腺法新制劑的溶液和使用該溶液制備胸腺法新制劑的方法。

背景技術

胸腺法新，又稱胸腺肽-α1（Thymosin-α1），是由Goldstein等于1997年首次在胸腺組織內發現，除存在于胸腺細胞、T-淋巴細胞及胸腺組織外，在肝、腎、心、肺、脾等器官也有分布。胸腺法新作為一種免疫調節劑，臨床結果已顯示其對乙型肝炎和丙型肝炎有顯著療效，對腫瘤和愛滋病也有一定療效。此外，胸腺法新還可用作疫苗輔助藥劑，以增強免疫機能衰弱的患者對疫苗（如流感疫苗及乙肝疫苗）的應答能力。據國家衛生部統計顯示，我國目前乙肝表面抗原呈陽性者達1.2億人，其中有3000萬人將轉化為慢性肝炎、肝硬化或肝癌，因此市場需求前景廣闊，開發潛力較大。

冷凍干燥制劑因其獨特的生產工藝條件，為許多藥物特別是對溫度敏感的大分子藥物和水溶液中不穩定的藥物提供了穩定的制備方法，發展十分迅速。但冷凍干燥是一個伴隨有熱質轉換發生的非常復雜的物理化學變化過程，在凍干過程中冷凍濃集引起的高鹽濃度、pH值變化和干燥失水引起的表面作用都會對藥物結構穩定性產生影響。除此以外，對制劑穩定性有重要影響的因素還有制劑水分含量、輔料結晶等。

冷凍干燥工藝已經被廣泛地應用于藥物制劑的制備過程中。通常情況下，水是惟一的溶劑，但有時候藥物在萃取和結晶過程中殘留的有機溶劑，也可能會被帶入到最后的凍干溶液中，這樣會導致一些新的變化。因此，含少量有機溶劑的溶液的凍干工藝引起人們的關注，并被深入研究。甘露醇是凍干制劑常用的賦形劑，國內臨床上使用的胸腺法新也是以甘露醇為賦形劑，例如，每支日達仙（胸腺法新制劑）含50毫克甘露醇及適量磷酸鈉。因胸腺法新結構的特殊性，其凍干固體保存在室溫時，藥物會部分水解。因此，我們急需一種新的胸腺法新制劑配方，依照該配方制備出來的胸腺法新制劑具有較高的穩定性，同時，還需一種制備該胸腺法新制劑的具體方法，其效果不僅要縮短凍干周期，還要保持凍干制劑的多孔性。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術中的不足，提供一種穩定性更佳的胸腺法新制劑，為解決該技術問題，本發明一方面提供了一種用于制備胸腺法新制劑的溶液，所述溶液的pH值為4～5，并且每1000ml所述溶液中含有1～3g胸腺法新，35～55g穩定劑，50～70ml共溶劑，余量是pH調節劑和注射用水。

在本發明的一優選實施例中，每1000ml所述溶液中含有1.7g胸腺法新，45g穩定劑，60ml共溶劑，余量是pH調節劑和注射用水。

在本發明的一優選實施例中，其中所述穩定劑為甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸中的一種或幾種。

在本發明的一優選實施例中，其中所述共溶劑為叔丁醇、正丁醇、和異丁醇中的一種或幾種。

在本發明的一優選實施例中，其中所述pH調節劑為檸檬酸、乳酸和馬來酸的水溶液中的一種或幾種。

本發明另一方面提供一種使用所述溶液制備胸腺法新制劑的方法，該方法包括以下步驟：

（1）將所述穩定劑溶于850～900ml注射用水中，再加入所述共溶劑，緩慢攪拌至溶液澄清；

（2）將所述胸腺法新加入步驟（1）所得溶液中，緩慢攪拌至所述胸腺法新完全溶解；

（3）用pH調節劑將步驟（2）所得溶液的pH值調節至4.0～5.0；

（4）用注射用水將步驟（3）所得溶液定容至1000ml；

（5）將上述所得溶液經微孔濾膜無菌過濾后，灌裝在西林瓶內，半加塞；

（6）將半加塞后的產品置于凍干機中，按設定凍干曲線進行凍干，在-50℃～-30℃條件下預凍1～2小時；保持冷凝器溫度在-50℃～-30℃條件下，抽真空，維持0.2～1小時；設定程序升溫，隔板溫度以2小時的時間由-50℃～-30℃升溫至-20℃～-10℃，隔板溫度升溫至-20℃～-10℃保溫15～20小時；設定程序升溫，隔板溫度以6小時的時間由-20℃～-10℃升溫至20℃～35℃，隔板溫度升溫至20℃～35℃保溫5～10小時，充入氮氣，全壓塞，軋鋁蓋即得。

在本發明的一優選實施例中，其中所述穩定劑為甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸中的一種或幾種。

在本發明的一優選實施例中，其中所述共溶劑為叔丁醇、正丁醇和異丁醇中的一種或幾種。

在本發明的一優選實施例中，其中所述pH調節劑為檸檬酸、乳酸和馬來酸的水溶液中的一種或幾種。