[發明專利]一種硝酸咪康唑的制備方法

在審

• 申請號: 201510027502.8
• 申請日: 2015-01-20
• 公開（公告）號: CN104610154A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 裴文;孫莉;王海濱;楊振平;楊濤
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D233/60
• 分類號: C07D233/60
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;李世玉

(一)技術領域

本發明涉及一種在離子液體反應介質中，應用一鍋法反應技術制備硝酸咪康唑的方法。

(二)背景技術

硝酸咪康唑，化學名為1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸鹽；分子式為C₁₈H_l4C1₄N₂O·HNO₃，分子量479.15。硝酸咪康唑是一種使用較為普遍的氮唑類抗真菌藥物，主要用于治療由真菌引起的各類癬病如足癬、體股癬等。硝酸咪康唑的合成主要有兩條路線。路線一是將2,4-二氯苯乙酮的羰基還原，然后與咪唑的氮原子烷基化，最后與2,4-二氯芐基氯進行氧烷基化反應；路線二是2,4-二氯-2′-氯代苯乙酮與咪唑進行氮原子的烷基化，然后再將羰基還原為羥基，最后再與2,4-二氯芐基氯進行氧原子上的烷基化反應。路線一是比較成熟的工業化路線，但是存在兩大問題。首先還原反應這一步的副反應較多，影響反應收率；另外2,4-二氯-2′-氯代苯乙酮中的羰基氯本身具有很高的化學反應活性，如果先將羰基還原成醇，甲基氯的化學活性會大大的降低，不易與咪唑進行氮原子的烷基化反應。根據國內外已報道的文獻，按照路線一的方法硝酸咪康唑的全合成收率在38.6％-49.3％之間。路線二收率低，另外反應原料2,4-二氯-2′-氯代苯乙酮比較活潑，穩定性不好而不易于被工業化生產所使用，而且制備該原料的條件苛刻，試劑昂貴，并且具有強烈的刺激性氣味，毒性也很大。按照路線二的方法合成硝酸咪康唑的總收率為19.3％。

(三)發明內容

本發明目的是利用2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇、咪唑和2,4-二氯芐基氯，在離子液體反應體系中，采用一鍋法制備硝酸咪康唑，操作簡便、節能減排、是一種環境友好的綠色化學制備方法。

本發明采用的技術方案是：

本發明提供一種硝酸咪康唑的制備方法，所述的方法為：以2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇、咪唑和2,4-二氯芐基氯為原料，以離子液體為反應介質，在10～100℃進行反應，反應結束后，將反應液冷卻至室溫，用體積濃度15～50％的硝酸水溶液調反應液的pH值為1～3，靜置分層，取下層回收離子液體，取上層減壓濃縮至析出固體，取濃縮物冷卻至室溫后加入重結晶溶劑重結晶，取晶體干燥，獲得硝酸咪康唑；所述的離子液體為1-甲基-3-取代基咪唑六氟磷酸鹽，所述的取代基為C1～C10的烷基或芳基；所述2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇與咪唑和2,4-二氯芐基氯的投料物質的量之比為1：1～1.5：1～1.5，所述離子液體與2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇質量比為5～30:1。

本發明所述離子液體優選為1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸鹽、1-甲基-3-辛基咪唑六氟磷酸鹽或1-甲基-3-芐基咪唑六氟磷酸鹽。

進一步，優選所述2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇與咪唑和2,4-二氯芐基氯的投料物質的量之比為1：1.2～1.5：1.2～1.5，更優選1：1.2：1.2。

進一步，優選所述離子液體與2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇質量比為7～22:1。

進一步，優選所述反應是在10～100℃下反應1～10小時，更優選在50～80℃反應3～8小時，更優選3～5小時。

進一步，優選所述重結晶溶劑為無水乙醇。

更進一步，本發明所述硝酸咪康唑的制備方法推薦按如下步驟進行：將2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇、咪唑、2,4-二氯芐基氯和離子液體混合，在50～80℃下反應5～8小時，反應結束后，將反應液冷卻至室溫，用體積濃度15～50％的硝酸水溶液調反應液的pH值為1～2，靜置分層，取下層回收離子液體，取上層減壓濃縮至析出固體，取濃縮物冷卻至室溫后加入無水乙醇重結晶，取晶體干燥，獲得硝酸咪康唑；所述的離子液體為1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸鹽、1-甲基-3-辛基咪唑六氟磷酸鹽或1-甲基-3-芐基咪唑六氟磷酸鹽；所述2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇與咪唑和2,4-二氯芐基氯的投料物質的量之比為1：1.2～1.5：1.2～1.5，所述離子液體與2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇質量比為7～22:1。

本發明反應式如下：

與現有技術相比，本發明的有益效果主要體現在：本發明以離子液體作為反應介質，結合一鍋法反應技術，具有操作簡便、反應安全、收率高、離子液體可以在分出產品后繼續重復使用和環境友好等技術特點。

(四)具體實施方式