[發明專利]一種苯取代吡唑衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 201510026041.2
• 申請日: 2015-01-19
• 公開（公告）號: CN104610147A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種苯取代吡唑衍生物2-羥基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯的制備方法。

技術背景

化合物2-羥基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯，結構式為：

本化合物2-羥基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前2-羥基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯的合成較為困難。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率合適的合成方法。

發明內容

本發明公開了一種苯取代吡唑衍生物2-羥基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯的制備方法，以5-乙酰基-2-羥基苯為起始原料，經過芐基保護、偶聯、關環、脫芐基反應得到目標產物5，合成路線如圖1所示。合成步驟如下：

(1)以5-乙酰基-2-羥基苯為起始原料，經過芐基保護反應得到2；

(2)把2進行偶聯反應，得到3；

(3)把3進行關環反應得到4；

(4)把4進行脫芐基反應得到5；

在一優選的實施方式中，所述的芐基保護反應制備化合物2所用的堿選自碳酸鉀；所述的偶聯反應制備化合物3所用的試劑選自N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛；所述的關環反應制備化合物4所用的試劑選自水合肼；所述的脫芐基反應制備化合物5所用的催化劑選自鈀碳。

在一優選的實施方式中，所述的芐基保護反應制備化合物2所用的溶劑選自乙腈；所述的偶聯反應制備化合物3所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺；所述的關環反應制備化合物4所用的溶劑選自甲醇；所述的脫芐基反應制備化合物5所用的溶劑選自甲醇。

在一優選的實施方式中，所述的芐基保護反應制備化合物2所用的反應溫度是溶劑的回流溫度；所述的偶聯反應制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的關環反應制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的脫芐基反應制備化合物5所用的溫度是室溫。

本發明涉及一種苯取代吡唑衍生物2-羥基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯的制備方法，目前沒有其他相關專利文獻報道。

附圖說明

圖1是化合物物2-羥基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯的合成路線圖。

下面通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。

具體實施例方式

實施例1

(1)5-乙酰基-2-(芐氧基)苯甲酸甲酯的合成

把30g?5-乙酰基-2-羥基苯加入到310ml乙腈中，加入22g溴化芐,加熱回流攪拌過夜,冷卻，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，得到33g?5-乙酰基-2-(芐氧基)苯甲酸甲酯。

(2)(E)-乙基2-(芐氧基)-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酸甲酯的合成

把32g?5-乙酰基-2-(芐氧基)苯甲酸甲酯加入到360ml?N,N-二甲基甲酰胺中，加入28gN,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，加熱回流攪拌2個小時,冷卻，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有機相，用水洗滌三次，有機相干燥，濃縮，過柱分離得到19g(E)-乙基2-(芐氧基)-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酸甲酯。

(3)乙基2-(芐氧基)-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯的合成

把18g(E)-乙基2-(芐氧基)-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酸甲酯加入到190ml甲醇中，加入50ml水合肼，加熱回流攪拌5小時，把反應液緩慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得14g乙基2-(芐氧基)-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯。

(4)2-羥基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯的合成

把12g乙基2-(芐氧基)-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯加入到150ml甲醇中，加入2g?10％鈀碳，通氫氣，室溫攪拌12小時，過濾，收集濾液，濃縮，得到7g?2-羥基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯。