[發明專利]一種聯合分子靶向藥物和細胞毒藥物的凝膠注射劑

有效

• 申請號: 201510024457.0
• 申請日: 2015-01-16
• 公開（公告）號: CN104622794B
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發明（設計）人: 張華;胡宏祥;張強;王學清;代文兵
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/34;A61K47/10;A61K47/32;A61K47/36;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙)11130
• 代理人: 孟旭,王為

技術領域

本發明涉及一種聯合分子靶向藥物和細胞毒藥物的凝膠注射劑，具體涉及將分子靶向藥物和細胞毒藥物的單一制劑或聯合制劑包載于溫敏材料形成的凝膠中，瘤內或瘤周注射，起到局部聯合治療效果，屬于藥物制劑領域。

背景技術

惡性腫瘤的治療一直是世界性的難題，隨著上世紀腫瘤根治術及將化療整合于根治術兩個概念的提出，腫瘤治療有了大幅度的進展。此后，90年代后分子靶向藥物的出現又被看作是一座人類抗擊癌癥戰爭的新里程碑，增強了人們治療癌癥的信心。普通的化療藥物因為選擇性差、毒性大和隨之產生的多藥耐藥現象，從而導致腫瘤化學治療的失敗。與之相比，分子靶向藥物能準確地殺傷腫瘤細胞，極大地提高了治療效果，并減少了不良反應，從而延長患者生存時間，改善生活質量。

分子靶向藥物是指能夠針對腫瘤細胞特異性靶點，在增強抗腫瘤的同時，減少藥物對正常細胞的毒副作用。包括具有靶向性的生長因子受體阻斷劑、針對某些與增殖相關受體的單克隆抗體、抗腫瘤血管生成的藥物、針對某些癌基因和癌細胞遺傳學標志物的藥物、抗腫瘤疫苗及基因治療藥物等。部分臨床及基礎研究表明將分子靶向藥物和傳統的細胞毒藥物進行聯合給藥可以起到一個良好的藥物聯合效果，從而為腫瘤的治療提供一個新的方案。如07年美國批準的拉帕替尼口服片劑其處方建議該藥與卡倍他濱聯合使用，用于治療人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)高表達的轉移性乳腺癌。

腫瘤局部給藥，不同于全身給藥，其可以提高藥物在腫瘤部位的藥物濃度，減少正常組織的藥物蓄積，從而提高藥物療效并降低了毒副作用。將分子靶向藥物和傳統的細胞毒藥物聯合進行局部給藥預期可能會產生更好的治療效果，但采用何種劑型給藥以及如何給藥會產生好的效果，現有技術沒有報道。

本發明人對此進行了研究，在眾多的局部給藥策略中，意外的發現采用溫度敏感性凝膠 具有非常優良的治療效果，為此，本發明人在現有溫敏性凝膠的技術的基礎上，結合分子靶向藥物和細胞毒藥物，制備成溫敏性凝膠局部注射制劑，該制劑由兩親性嵌段聚合物作為溫敏材料，其在低溫時具有液體的流動性，當注射進體內，在體溫狀態下會發生相轉變，形成半固態凝膠停留在局部，可以實現良好的局部緩釋治療效果。

發明內容

本發明提供一種聯合分子靶向藥物和細胞毒藥物的凝膠注射劑及其制備方法。具體而言，是將兩種不同抗癌機理的藥物(分子靶向藥物和細胞毒藥物)及其相關劑型進行聯合，并在溫敏凝膠的作用下實現腫瘤原位的局部給藥，從而擬達到更好的藥物治療效果，并降低全身相關毒性，一定程度上改善患者的順應性問題。

本發明通過以下技術方案實現上述目的：

一種聯合分子靶向藥物和細胞毒藥物的凝膠注射劑，其特征在于，所述注射劑由分子靶向藥物，傳統細胞毒藥物，溫敏材料，必要時加入藥用輔料制備而成；其中，

分子靶向藥物選自：曲妥珠單抗、西妥昔單抗、帕妥珠單抗、尼妥珠單抗、貝伐單抗、伊匹單抗、伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、?？颂婺帷⑺骼悄?、蘇尼替尼、范得他尼、血管內皮抑素、替西羅莫司、依維莫司和塞來昔布；

細胞毒藥物選自：紫杉醇、多西紫杉醇、環磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、喜樹堿、10-羥基喜樹堿、魯比替康、9-氨基喜樹堿、順鉑、卡鉑、長春堿、長春新堿、卡倍他濱、去甲基斑蝥素、多柔比星、表柔比星、柔紅霉素、奧沙利泊、吉西他濱、培美曲賽、替莫唑胺、替尼泊苷、依托泊苷、長春地辛、長春氟寧、長春瑞賓、替加氟、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、絲裂霉素、米托蒽醌、拓撲替康和伊立替康；

溫敏材料選自：泊洛沙姆、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇、聚己內酯-聚乙二醇-聚己內酯、N-異丙基丙烯酰胺聚合物和殼聚糖及其衍生物的一種或它們的混合物；

溶媒選自：水，生理鹽水，5％葡萄糖水溶液，甘油，聚乙二醇，丙二醇，乙醇及它們的混合物。

其中泊洛沙姆可以選自泊洛沙姆407(也稱為普朗尼克F127)，泊洛沙姆188(也稱為普朗尼克F68)或它們的混合物。

本發明提供的聯合分子靶向藥物和細胞毒藥物的凝膠注射劑，其中，所述藥物的劑型包括真溶液、納米乳、膠束、脂質體、納米粒、納米囊、混懸劑、乳劑、微囊、微球、固體粉末和商品用劑型等。

本發明提供的聯合分子靶向藥物和細胞毒藥物的凝膠注射劑，其中，分子靶向藥物和細胞毒藥物的藥物重量比為1:100-100:1，其中優選為1:10-10:1。