[發(fā)明專利]一種甲磺酸達比加群酯膠囊藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510024276.8
• 申請日: 2015-01-19
• 公開（公告）號: CN104784147B
• 公開（公告）日: 2018-01-23
• 發(fā)明（設計）人: 王穎;伍熹;聶昱
• 申請（專利權）人: 成都苑東生物制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/4439;A61K47/38;A61K47/32;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種甲磺酸達比加群酯膠囊藥物組合物及其制備方法。

背景技術

達比加群酯是一種新型的IIa因子直接凝血酶抑制劑，是達比加群的前體藥物，主要用于針對急性和慢性血栓栓塞性疾病的預防及治療。口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群。達比加群結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡的最后步驟及血栓形成。

專利號為ZL03805473.6專利公開了一種甲磺酸達比加群酯口服的藥物組合物，其中組合物可以制備成膠囊，膠囊中的每一個顆粒均為一個完整的丸粒，從里往外分別為含有有機酸的芯材料層、隔離層、活性物質層、涂層，最后將獲得的丸粒裝入膠囊。其有機酸選自酒石酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、谷氨酸或天冬氨酸或一種其水合物或者酸鹽等，其說明書附圖1可以看出其每一個顆粒中均有完整的分層，由于該專利采用丸芯上藥，存在上藥量難以控制，上藥層不均勻，批間重現(xiàn)性較差，成品收率較低等問題。

申請?zhí)枮?01310047056.8專利也公開了一種甲磺酸達比加群酯口服的藥物組合物，可以制備成膠囊，但公開了另一種顆粒結構，從里往外分別為活性物質丸芯材料、隔離層、有機酸層、隔離層，其每一個顆粒中均有完整的分層。由于該專利制備工藝將活性物質制備成丸芯時需加入大量的填充劑和/或粘合劑，使得顆粒的體積和重量較大，填充時需選用較大規(guī)格的膠囊，導致患者服用時的順應性較差。而且，將活性物質制備成丸芯也存在不容易溶出完全的缺陷，同時該制備工藝還存在上有機酸量難以控制，有機酸層不均勻，批間重現(xiàn)性較差，成品收率較低等問題。

上述兩項專利均存在需要通過逐層涂覆，從而導致工藝復雜，耗時較長，因此，本領域仍然需要一種制備工藝簡單，同時又能充分保證甲磺酸達比加群酯的溶出的新處方及制備工藝，而本發(fā)明符合這樣的需求。

發(fā)明內容

針對上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種不需要逐層涂覆，工藝簡單，同時又可充分保證甲磺酸達比加群酯溶出的新藥物組合物及制備方法。

本發(fā)明的一個目的是公開了一種新的甲磺酸達比加群酯膠囊藥物組合物，該藥物組合物包含下述兩部分：第一部分：含有甲磺酸達比加群酯的包衣顆粒；第二部分：含有酒石酸的包衣顆粒；所述第一部分顆粒與第二部分顆粒經(jīng)混合均勻后填充膠囊。

進一步的，本發(fā)明甲磺酸達比加群酯膠囊藥物組合物中第一部分和第二部分均含有粘合劑。

其中，第一部分中甲磺酸達比加群酯與粘合劑的質量比例為(50～200)：(4～18)；優(yōu)選的，第一部分中甲磺酸達比加群酯與粘合劑的質量比例為(86～173)：(7～16)；更優(yōu)選的，第一部分中甲磺酸達比加群酯與羥丙纖維素的質量比為86：7或者127：11或者173：16。

其中，第二部分中酒石酸與粘合劑的質量比例為(50～200)：(5～22)；優(yōu)選的，第二部分中酒石酸與粘合劑的質量比例為(86～173)：(9～19)；更優(yōu)選的，第二部分中酒石酸與粘合劑的質量比為86：9或者127：14或者173：19。

本發(fā)明所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素或羧甲基纖維素；優(yōu)選羥丙纖維素。

進一步的，每單位制劑的本發(fā)明藥物組合物含有以下組分：第一部分：甲磺酸達比加群酯86.0mg，羥丙纖維素7.0mg，滑石粉2.2mg；第二部分：酒石酸86.0mg，羥丙纖維素9.0mg，滑石粉4.3mg。

或者，每單位制劑的本發(fā)明藥物組合物含有以下組分：第一部分：甲磺酸達比加群酯127.0mg，羥丙纖維素11.0mg，滑石粉3.2mg；第二部分：酒石酸127.0mg，羥丙纖維素14.0mg，滑石粉6.3mg。

或者，每單位制劑的本發(fā)明藥物組合物含有以下組分：第一部分：甲磺酸達比加群酯173.0mg，羥丙纖維素16.0mg，滑石粉4.3mg；第二部分：酒石酸173.0mg，羥丙纖維素19.0mg，滑石粉8.6mg。

或者，每單位制劑的本發(fā)明藥物組合物含有以下組分：第一部分：甲磺酸達比加群酯126.8mg，羥丙纖維素11.3mg，滑石粉3.2mg；第二部分：酒石酸126.0mg，羥丙纖維素13.6mg，滑石粉6.3mg。

或者，每單位制劑的本發(fā)明藥物組合物含有以下組分：第一部分：甲磺酸達比加群酯86.5mg，羥丙纖維素7.0mg，滑石粉2.1mg；第二部分：酒石酸86.0mg，羥丙纖維素9.0mg，滑石粉4.3mg。