[發明專利]一種3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法

有效

• 申請號: 201510023638.1
• 申請日: 2015-01-16
• 公開（公告）號: CN104557693B
• 公開（公告）日: 2017-01-04
• 發明（設計）人: 邢光才;李維思;徐強;薛誼;陳國萍;趙光榮
• 申請（專利權）人: 江蘇中邦制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/89
• 分類號: C07D213/89
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司32218
• 代理人: 徐冬濤

技術領域

本發明屬于化工領域，具體涉及一種3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法。

背景技術

3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物為重要的醫藥中間體，可以用來合成奧美拉唑和埃索美拉唑。以3,5-二甲基吡啶為起始原料，加入雙氧水和適當催化劑，得到3,5-二甲基吡啶-N-氧化物，再加入以濃硝酸/硫酸或者發煙硝酸/硫酸為混酸的硝化試劑，制得3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。

該硝化反應中濃硫酸起到催化和脫水作用。當采用65％～68％的濃硝酸作為硝化試劑時，由于濃硝酸中含水量高，而該反應在水存在下反應受到影響，導致產率下降，反應速率降低，為了提高收率，加快反應速率，往往需要加入大量的硫酸。而硝酸與反應物的摩爾比也在2倍以上。如果采用發煙硝酸為硝化試劑，由于含水量較少，反應速率會比用濃硝酸快。但不管是哪一種，在反應中以及后處理時都會產生大量棕黃色煙，不僅操作環境不好，對設備腐蝕也較為嚴重。因為，開發一種安全、綠色的硝化工藝顯得非常有必要。

發明內容

本發明的目的是針對上述技術問題提供一種3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，該合成方法反應過程中避免了大量棕黃色煙的產生，操作環境友好，為清潔綠色地生產3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物提供了一條有效的途徑。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，該方法是將濃硫酸與3,5-二甲基吡啶-N-氧化物混合形成混合液，在溫度為0℃～60℃條件下，將硝酸鉀的硫酸溶液滴加到所述的混合液中，滴加完畢后，在溫度為60℃～120℃的條件下反應。

本發明技術方案所述的3,5-二甲基吡啶-N-氧化物與濃硫酸的質量比為1：5～16；所述的硝酸鉀的硫酸溶液是質量比為1：5～15的硝酸鉀和濃硫酸的混合液。

本發明技術方案所述的濃硫酸是質量濃度為98％的濃硫酸。

本發明技術方案所述的3,5-二甲基吡啶-N-氧化物與硝酸鉀的摩爾比為0.5～4。優選所述的3,5-二甲基吡啶-N-氧化物與硝酸鉀的摩爾比為0.5～1.5。

本發明技術方案的反應時間為0.5小時～12小時。優選反應時間為1小時～2小時。

本發明技術方案在溫度為0℃～30℃條件下，將硝酸鉀的硫酸溶液分批加入到所述的混合液中。

本發明技術方案分批加入完畢后，在溫度為60℃～90℃的條件下反應。

后處理步驟：反應的過程中，采用HPLC監控，直到原料反應完全。降至室溫，加水攪拌，用氨水調節pH至8～8.5，過濾，干燥，得到淡黃色3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。

本發明的制備方法可以用下述反應式來表示：

本發明采用硝酸鉀作為硝化試劑，由于反應體系沒有水，反應速率大大提高。反應中和后處理時，沒有大量棕黃色的煙產生，操作環境友好，減輕了環保壓力。

本發明的有益效果：

本發明的3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法采用廉價易得的硝酸鉀作為硝化試劑，反應時間短，產品收率高于采用硝酸的傳統方法。同時，該反應避免了大量棕黃色煙的產生，操作環境友好，為清潔綠色地生產3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物提供了一條有效的途徑。

具體實施方式：

根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用于說明本發明，而不應當也不會限制權利要求書所詳細描述的本發明。

實施例中所采用的濃硫酸是質量濃度為98％的濃硫酸。

實施例1：

將12.3g的3,5-二甲基吡啶-N-氧化物溶于90g濃硫酸中，在溫度為0℃～5℃條件下滴加硝酸鉀的硫酸溶液(硝酸鉀14.15g，濃硫酸100g)。滴加完畢，在溫度為60℃～65℃條件下反應2小時。HPLC監控，直到原料反應完全。降至室溫，加水攪拌，用氨水調節pH至8-8.5，過濾，干燥，得到淡黃色3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物14.4g，HPLC純度99％，收率85.7％。

實施例2：