[發(fā)明專利]可原位快速凝膠化的生物可降解物理水凝膠及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510023510.5
• 申請(qǐng)日: 2015-01-19
• 公開（公告）號(hào): CN104592727A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 潘鵬舉;毛海良;單國(guó)榮;包永忠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號(hào): C08L67/04
• 分類號(hào): C08L67/04;C08J3/24;C08J3/075;C08G63/664;A61K47/34;A61L27/26;A61L27/18;A61L27/52
• 代理公司: 杭州中成專利事務(wù)所有限公司 33212
• 代理人: 周世駿

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明是關(guān)于生物可降解高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及可原位快速凝膠化的生物可降解物理水凝膠及其制備方法。

背景技術(shù)

水凝膠是一種親水性的、具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的聚合物體系，因其結(jié)構(gòu)特性類似于生物組織，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)工程。原位水凝膠是指凝膠以溶液狀態(tài)給藥，在受體部位發(fā)生溶液-凝膠相轉(zhuǎn)變。按不同的交聯(lián)機(jī)理，可分為化學(xué)交聯(lián)和物理交聯(lián)水凝膠。物理交聯(lián)水凝膠在凝膠形成過程中不涉及化學(xué)反應(yīng)，分子鏈間的交聯(lián)通過非共價(jià)的物理作用力(如疏水相互作用、范德華力、氫鍵及鏈段纏結(jié)等)形成。與化學(xué)交聯(lián)相比，物理交聯(lián)水凝膠在無偶聯(lián)劑、光輻照、有機(jī)溶劑條件下，僅通過改變環(huán)境溫度、pH值、離子濃度即可發(fā)生凝膠化相轉(zhuǎn)變。

原位水凝膠在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用時(shí)要求它的溶液在注射后立即發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由可流動(dòng)液體轉(zhuǎn)變?yōu)榘肓鲃?dòng)或者不流動(dòng)凝膠。從分子結(jié)構(gòu)上說，就是高分子鏈之間快速交聯(lián)，形成足夠多的交聯(lián)點(diǎn)以及三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而限制流體的流動(dòng)，這要求有較短的交聯(lián)時(shí)間和較強(qiáng)的交聯(lián)作用力。目前，已報(bào)道的原位水凝膠有聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)(商品名為Poloxamers、Pluronics)(美國(guó)專利US?4188373?A)、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(PCL-PEG-PCL)(Jeong?B.等,Macromolecules,2005,38,5260-5265)、聚乙丙交酯-聚乙二醇-聚乙丙交酯(PLGA-PEG-PLGA)(美國(guó)專利US?6201072?B1)等，該類聚合物具有單一組成和較窄分子量分布，其水溶液在加熱條件下可發(fā)生溶液-凝膠轉(zhuǎn)變。

但是，單一組分的該類嵌段共聚物存在如下問題：1)當(dāng)共聚組成或分子量超出一定值時(shí)，其將完全溶于水或者完全(部分)沉淀，從而溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變消失，失去原位凝膠化性能；2)需要在特定刺激響應(yīng)(如溫度、pH值等)下才能發(fā)生凝膠化轉(zhuǎn)變，因此其凝膠化過程的調(diào)控較復(fù)雜；3)原位凝膠化速度較慢，需要一定的時(shí)間，可能影響其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，例如在藥物釋放中可能導(dǎo)致藥物的突釋；4)其降解速率和降解動(dòng)力學(xué)需要通過聚合物共聚組成的改變進(jìn)行調(diào)節(jié)，較復(fù)雜。

聚乳酸(PLA)是一種典型的生物可降解高分子，有兩種對(duì)映體結(jié)構(gòu)，即聚左旋乳酸(PLLA)和聚右旋乳酸(PDLA)。當(dāng)兩者共混時(shí)，可形成立體復(fù)合結(jié)晶。在兩親性的三嵌段共聚物中，PLLA/PDLA立構(gòu)復(fù)合結(jié)晶可驅(qū)動(dòng)嵌段共聚物水溶液的物理凝膠化(如Fujiwara?T等，Macromol.Biosci.,2001,1,204-208)，當(dāng)PLLA-PEG-PLLA和PDLA-PEG-PDLA三嵌段共聚物水溶液以1:1質(zhì)量比混合時(shí)，隨著溫度變化可呈現(xiàn)溶液-凝膠轉(zhuǎn)變，而相同條件下單獨(dú)的PLLA-PEG-PLLA或PDLA-PEG-PDLA水溶液不發(fā)生凝膠化轉(zhuǎn)變。但PLLA-PEG-PLLA/PDLA-PEG-PDLA混合的水凝膠仍存在一些缺點(diǎn)，如需要特定的溫度刺激響應(yīng)才能發(fā)生凝膠化轉(zhuǎn)變，原位凝膠化速度較慢，需要10～30分鐘時(shí)間。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種可原位快速凝膠化、物理交聯(lián)的可生物降解的水凝膠及其制備方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的解決方案是：

提供可原位快速凝膠化的生物可降解物理水凝膠，由組分A水溶液和組分B水溶液構(gòu)成，組分A水溶液和組分B水溶液的濃度都在10～30wt％之間，且組分A水溶液和組分B水溶液的混合質(zhì)量比在1:5～5:1之間；

其中，組分A為聚乙二醇單甲醚-聚右旋乳酸(PEG-PDLA)或聚乙二醇單甲醚-聚左旋乳酸(PEG-PLLA)的二嵌段共聚物，且組分A中PEG嵌段的數(shù)均分子量(M_n)在550～5000之間，PLLA或PDLA嵌段的M_n在500～2500之間；

組分B為聚左旋乳酸-聚乙二醇-聚左旋乳酸(PLLA-PEG-PLLA)或聚右旋乳酸-聚乙二醇-聚右旋乳酸(PDLA-PEG-PDLA)的三嵌段共聚物，且組分B中PEG嵌段的M_n在6000～50000之間，單個(gè)PLLA或PDLA嵌段的M_n在500～2500之間；

組分A和組分B中的聚乳酸嵌段的旋光性相反(例如PEG-PDLA與PLLA-PEG-PLLA混合，PEG-PLLA與PDLA-PEG-PDLA混合)。

提供用于制備所述的可原位快速凝膠化的生物可降解物理水凝膠的方法，具體包括下述制備步驟：