[發(fā)明專利]羅氟司特的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510021736.1
• 申請(qǐng)日: 2015-01-15
• 公開（公告）號(hào): CN104513196B
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 洪健;劉國斌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安潤醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/75
• 分類號(hào): C07D213/75
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司32103
• 代理人: 李艷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及小分子化學(xué)藥物制備領(lǐng)域，更特別涉及一種羅氟司特的合成方法。

背景技術(shù)

羅氟司特(roflumilast)，化學(xué)名為N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，是由德國安達(dá)(Altana)公司研發(fā)，瑞士奈科明公司(Nycomed Pharma GmbH)完成III期臨床試驗(yàn)的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，并于2010年7月在歐洲獲得批準(zhǔn)，隨后在德國、英國和西班牙上市，其商品名為Daxas。2011年3月又獲得美國FDA批準(zhǔn)，在美國上市。羅氟司特是選擇性4型磷酸二酯酶(PDE-4)長效抑制劑，有抗炎作用。羅氟司特為磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑，是新型COPD治療藥物。它用于治療嚴(yán)重COPD患者支氣管炎相關(guān)咳嗽和黏液過多的癥狀。磷酸二酯酶為一組至少包括11種亞型酶的酶族，具有催化分解信使分子環(huán)腺苷酸和(或)環(huán)鳥苷酸的作用。磷酸二酯酶-4是炎癥和免疫細(xì)胞中的一種主要環(huán)腺苷酸代謝酶，而磷酸二酯酶-4抑制劑則有包括抑制炎癥介質(zhì)釋放和抑制免疫細(xì)胞激活在內(nèi)的廣泛抗炎活性。磷酸二酯酶-4抑制劑也已在動(dòng)物氣道炎癥模型中顯示具有治療效應(yīng)。該藥是十多年來首個(gè)獲得批準(zhǔn)的治療慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物。本品可通過抑制PDE4減少炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而降低COPD和哮喘等呼吸道疾病對(duì)肺組織造成的損傷。

目前為止，羅氟司特的合成方法主要有以下幾種：

1、使用兒茶酚為起始原料，經(jīng)過與環(huán)丙基溴甲烷反應(yīng)，以及與CHF₂Cl反應(yīng)得到醚類；經(jīng)過Pd(OAc)₂催化CO插入反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)羧酸，然后和SOCl₂反應(yīng)，得到相應(yīng)酰氯。酰氯和氨基吡啶發(fā)生反應(yīng)得到最終產(chǎn)物羅氟司特(WO2004033430，2004)。

該方法的反應(yīng)路線如下：

2、使用3,4-二羥基苯甲醛為起始原料，與環(huán)丙基溴甲烷反應(yīng)；然后，CHF₂Cl進(jìn)行烷基化反應(yīng)，氧化反應(yīng)得到相應(yīng)的羧酸；羧酸在N-甲基嗎啡啉(NMM)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)存在下和氨基吡啶反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物羅氟司特(CN102336703，2012)。

3、使用對(duì)羥基苯氰為起始原料與CHF₂Cl進(jìn)行反應(yīng)，并還原得到苯胺類化合物；經(jīng)由重氮化反應(yīng)，再水解后得到苯酚類化合物；然后，再和環(huán)丙基溴甲烷反應(yīng)，得到醚，接著在H₂O₂存在下，水解得到相應(yīng)苯甲酰胺，再和鹵代吡啶進(jìn)行金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)得到最終產(chǎn)物羅氟司特(CN102351787，2012)。

上述方法中使用了價(jià)格昂貴的醋酸鈀、Pd/C催化劑以及脫水劑HATU，生產(chǎn)成本較高；另外，合成需要特殊設(shè)備，不易放大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題，本發(fā)明提供了一種羅氟司特的合成方法，該方法的合成路線較短，原料和試劑的成本較低，收率和產(chǎn)品純度較高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種羅氟司特的合成方法，包括以下步驟：

(a)在有機(jī)溶劑中，化合物(I)與鎂或格氏試劑在回流下發(fā)生交換反應(yīng)生成中間體，該中間體與二氧化碳在0～50℃下發(fā)生插羰反應(yīng)，得到化合物(II)；或者

在有機(jī)溶劑中，化合物(I)與正丁基鋰在-90～-70℃下發(fā)生反應(yīng)生成中間體，該中間體與二氧化碳在-90～-70℃下發(fā)生插羰反應(yīng)，得到化合物(II)；

(b)在有機(jī)溶劑中，步驟(a)中得到的化合物(II)與特戊酰氯或磺酰氯在0～50℃下，在堿的作用下反應(yīng)生成混合酸酐中間體，該混合酸酐中間體與3,5-二氯-4-氨基吡啶在0～70℃下反應(yīng)得到化合物(III)羅氟司特；

合成路線如下：

進(jìn)一步地，在步驟(a)中，化合物(I)與鎂或格氏試劑反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、正丁基醚和甲基叔丁基醚中的一種或幾種。

進(jìn)一步地，在步驟(a)中化合物(I)與正丁基鋰反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、正丁基醚和甲基叔丁基醚中的一種或幾種。

更進(jìn)一步地，在步驟(a)中，格氏試劑為甲基氯化鎂、乙基氯化鎂或異丙基氯化鎂。