[發明專利]含烷氧苯基噻唑基的O-半乳糖苷衍生物、其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201510019509.5
• 申請日: 2015-01-14
• 公開（公告）號: CN104478969A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權）人: 佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H15/26
• 分類號: C07H15/26;C07H1/00;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及與糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及對2型糖尿病有治療作用的含烷氧苯基噻唑基的O-半乳糖苷結構的2型鈉依賴性葡萄糖轉運子(SGLT2)抑制劑、制備方法、含有它們的藥物組合物以及在醫藥上的用途。

背景技術

全球糖尿病患者呈現逐漸增加的趨勢，其中約絕大多數為2型糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有磺酰脲類、二甲雙胍類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑類、二肽基肽酶-IV抑制劑類和胰島素類藥物。這些藥物具有良好的治療效果，但長期治療存在較為嚴重的副作用，且由于存在耐藥性，在有些情況下及時聯合用藥都難以控制患者的血糖。

2型鈉依賴性葡萄糖轉運子(SGLT2)是近年來發現的治療糖尿病的新靶點。SGLT2主要分布在腎臟近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并將其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能夠降低血液中葡萄糖濃度。當SGLT2功能受到抑制時，更多的葡萄糖將會從尿液中分泌，這將有助于糖尿病患者保持正確的血糖水平。

中國專利CN200610093189.9公開了下列結構的化合物作為SGLT2抑制劑：

其中，A為O，S，NH，(CH₂)_n，n＝0-3。

中國專利CN200380110040.1公開了下列結構的化合物作為SGLT2抑制劑：

其中，A為共價鍵，O，S，NH，(CH₂)_n，n＝1-3。

中國專利CN200480006761.2公開了下列結構的化合物作為SGLT2抑制劑：

其中，X為共價鍵或低級亞烷基。

本發明公開了一類含烷氧苯基噻唑基的O-半乳糖苷類衍生物作為新型的SGLT2抑制劑，這些化合物可用于制備治療糖尿病特別是2型糖尿病的藥物。

發明內容

本發明的一個目的是克服現有技術的缺點和不足，提供一種具有良好活性，具有通式I的化合物及其藥學上可以接受前藥酯。

本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學上可以接受的前藥酯的方法。

本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物及其藥學上可以接受的前藥酯作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療糖尿病方面的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有通式I結構的化合物：

其中，R選自C1-C5的烷基。

更優選如下具有通式I結構的化合物，

本發明所述通式I化合物通過以下路線合成：

化合物II與化合物III發生Wittig反應，得到IV；IV催化氫化得到V；V繼續還原得到VI；VI與S在酸性催化劑催化下反應得到VII；VII在堿催在下脫去乙酰基得到I；所述催化氫化的催化劑選自Pd/C、Pd(OH)₂和Raney鎳；所述酸性催化劑選自TfOH和TMSOTf。R的定義如前所述。

本發明所述式I化合物的藥學上可接受的前藥酯，包括分子中的任意一個或多個羥基與乙酰基、特戊酰基、各種磷酰基、氨基甲酰基、烷氧甲酰基等形成的酯。

本發明所述通式I化合物具有SGLT2的抑制作用，可作為有效成分用于制備糖尿病方面的治療藥物。本發明所述通式I化合物的活性是通過受體結合試驗來驗證的。

本發明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-300mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明通式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。這些情況包括：被治療者的身體狀態、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應，癥狀的嚴重程度等。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。

實施例1