[發明專利]一種苯并氧化呋咱組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法和應用有效

申請號：	201510019386.5	申請日：	2015-01-15
公開（公告）號：	CN104592145B	公開（公告）日：	2017-05-17
發明（設計）人：	張穎杰;徐文方;段文文	申請（專利權）人：	山東大學
主分類號：	C07D271/12	分類號：	C07D271/12;A61K31/4245;A61P35/00;A61P35/02;A61P33/06;A61P31/12;A61P29/00;A61P3/10;A61P25/28;A61P25/00
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種氧化組蛋白乙酰化抑制劑及其制備方法應用
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及一種苯并氧化呋咱組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法和應用，屬于化學技術領域。

背景技術

研究表明，腫瘤的發生與核小體核心蛋白N端的賴氨酸殘基的乙酰化和去乙酰化的失衡有著密切的關系。組蛋白乙酰化是一個動態的可逆過程，受組蛋白乙酰化轉移酶(histone acetyltransferases，HATs)和組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)雙重調節。HAT將乙酰輔酶A的乙酰基轉移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，這種狀態有利于DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結構松弛，從而使各種轉錄因子和協同轉錄因子能與DNA結合位點特異性結合，激活基因的轉錄；而HDAC通過組蛋白N端的去乙酰化，使組蛋白帶正電荷(反應式II)，從而與帶負電荷的DNA緊密結合，染色質呈緊密卷曲的阻抑結構，從而抑制某些基因(如抑癌基因)的轉錄表達。目前在人體中發現了HDACs家族共有18個成員，根據其結構，功能及分布的不同可分為四類。其中，I類(HDAC1,2,3和8),II類(IIa:HDAC 4,5,7和9；IIb：HDAC 6和10)，IV類(HDAC11)屬于鋅離子依賴性水解酶，而III類HDACs(SIR 1—7)是NAD+依賴性的。

組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone deacetylase inhibitors，HDACi)則可通過提高染色質特定區域組蛋白乙酰化，從而調控細胞凋亡及分化相關蛋白的表達和穩定性，誘導細胞凋亡及分化，同時HDACi具有抗瘤譜廣，毒副作用低的優點，它們對實體瘤，白血病，淋巴瘤都具有很好的抑制活性。HDACi的金屬結合區能很好的與活性部位的鋅離子直接作用，與組氨酸和酪氨酸等形成氫鍵，鏈接區則恰好和狹窄的囊充分接觸，表面識別區適宜于囊的邊緣殘基緊密接觸。因此，針對HDACs為靶點設計抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究的熱點。

一氧化氮(NO)作為生物體內重要的信使分子，參與血管調節、神經傳遞、炎癥與免疫反應等過程，同時NO也可以通過多種途徑抑制腫瘤的發生發展。雖然NO在腫瘤進展中的作用機制尚不明確，但體內持續低濃度的NO可促進細胞生長，抑制細胞凋亡，而高濃度的NO則可產生細胞毒性，誘導腫瘤細胞凋亡，阻止腫瘤細胞的擴散和轉移，且與正常細胞相比，腫瘤細胞對NO更敏感。NO供體型抗腫瘤藥JS-K已被NCI列入快速研發計劃。作為NO供體的呋咱氮氧化物(式II)逐漸被人們重視，越來越多的研究者嘗試利用呋咱氮氧化合物作為NO供體進行腫瘤藥物的設計合成并取得一定的進展。

HDACi在炎癥、神經傳遞、血管調節及心血管疾病方面也存在潛在的應用價值，這與NO的作用不謀而合，根據此研究結果，兩者應該在治療某些疾病的過程中起到協同作用。2011年Key，H.J發現在治療心肌肥大癥的時候，兩者的確起到協同作用；此后，又有研究者發現兩者在治療傷口愈合的時候同樣會起到協同作用。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供一種同時具有抑制去乙酰化酶和釋放一氧化氮雙重作用的苯并呋咱氧化物組蛋白去乙酰化酶抑制劑，本發明還提供該化合物的制備方法和用途。

本發明技術方案如下：

一、苯并呋咱氧化物組蛋白去乙酰化酶抑制劑

苯并呋咱氧化物組蛋白去乙酰化酶抑制劑，具有通式I或Ⅰ＇所示的結構，以及其光學異構體，非對映異構體和消旋體混合物，其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥；

其中，

X是氧或氨基；

R₁是各種C1-8的飽和脂肪鏈，帶有支鏈的飽和脂肪鏈，烯烴鏈，炔烴鏈，烷氧鏈，芳酰基，雜芳基，環烷基，C1-8雜烷基，帶有取代基的芳香基或帶有取代基的雜芳基；

R₂是異羥肟酸，羥基，羧基，甲氧羰基，酰胺基或酰肼基；

R₃是代表氫，鄰位，間位，對位的氟，氯，溴，碘鹵素，羥基，氨基，甲氧基，乙氧基，或氰基。

優選的，上述通式I中，