[發(fā)明專利]一種苯并氧化呋咱組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510019386.5
• 申請(qǐng)日: 2015-01-15
• 公開（公告）號(hào): CN104592145B
• 公開（公告）日: 2017-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張穎杰;徐文方;段文文
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D271/12
• 分類號(hào): C07D271/12;A61K31/4245;A61P35/00;A61P35/02;A61P33/06;A61P31/12;A61P29/00;A61P3/10;A61P25/28;A61P25/00
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司37219
• 代理人: 王緒銀

1.苯并呋咱氧化物組蛋白去乙酰化酶抑制劑，具有通式I或Ⅰ＇所示的結(jié)構(gòu)；

其中，

X是氧；

R₁是C3-8的飽和脂肪鏈；

R₂是異羥肟酸；

R₃是氫。

2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，是下列化合物之一：

5-((4-(羥基氨基)-4-氧代丁基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(5a)；

5-((5-(羥基氨基)-5-氧代戊基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(5b)；

5-((6-(羥基氨基)-6-氧代己基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(5c)；

5-((7-(羥基氨基)-7-氧代庚基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(5d)；

5-((8-(羥基氨基)-8-氧代辛基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(5e)；

4-((4-(羥基氨基)-4-氧代丁基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(10a)；

4-((5-(羥基氨基)-5-氧代戊基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(10b)；

4-((6-(羥基氨基)-6-氧代己基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(10c)；

4-((7-(羥基氨基)-7-氧代庚基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(10d)；

4-((8-(羥基氨基)-8-氧代辛基)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(10e)。

3.具有以下中間體化合物結(jié)構(gòu)之一的化合物：

5-((3-羧基丙氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(4a)；

5-((4-羧基丁氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(4b)；

5-((5-羧基戊氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(4c)；

5-((6-羧基己氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(4d)；

5-((7-羧基庚氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(4e)；

4-((3-羧基丙氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(9a)；

4-((4-羧基丁氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(9b)；

4-((5-羧基戊氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(9c)；

4-((6-羧基己氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(9d)；

4-((7-羧基庚氧)羰基)苯并[c][5]噁二唑-1-氧化物(9e)。

4.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于步驟如下列之一：

以4-氨基3-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)疊氮化，重排反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體2，后先后經(jīng)過酯化反應(yīng)，氧化得到羧酸化合物4a-4e，最后由鹽酸羥胺縮合制成目標(biāo)產(chǎn)物羥肟酸5a-5e；

合成路線一如下：

或者

以2-氨基3-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)疊氮化，重排反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體7，后先后經(jīng)過酯化反應(yīng)，氧化得到羧酸化合物9a-9e，最后由鹽酸羥胺縮合制成目標(biāo)產(chǎn)物羥肟酸10a-10e；

合成路線二如下：

上述合成路線反應(yīng)式中的試劑：(a)亞硝酸鈉，鹽酸，疊氮化鈉；(b)甲苯；(c)C4-C8的直鏈伯二醇，PyBOP，三乙胺；(d)Jones試劑，丙酮；(e)氯甲酸異丁酯，三乙胺，四氫呋喃；鹽酸羥胺，氫氧化鉀，甲醇；

R₁、R₃同權(quán)利要求1中通式I和Ⅰ＇所述。

5.權(quán)利要求1-2任一所述的化合物在制備預(yù)防或治療與組蛋白去乙酰化酶活性異常表達(dá)相關(guān)的哺乳動(dòng)物疾病的藥物中的應(yīng)用；所述的與組蛋白去乙酰化酶活性異常表達(dá)的相關(guān)哺乳動(dòng)物疾病為：癌癥，神經(jīng)變性疾病，病毒感染，炎癥，瘧疾或糖尿病。

6.一種適于口服給予哺乳動(dòng)物的藥物組合物，包含權(quán)利要求1-2任一所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。

7.一種適于胃腸外給予哺乳動(dòng)物的藥物組合物，包含權(quán)利要求1-2任一所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。