[發明專利]一種N?甲基?4?氨基?5?硝基靛紅的制備方法

有效

• 申請號: 201510018317.2
• 申請日: 2015-01-12
• 公開（公告）號: CN104496885B
• 公開（公告）日: 2017-08-25
• 發明（設計）人: 孫麗萍;楊圣偉;亓晨曉;王春萌
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D209/38
• 分類號: C07D209/38
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本專利涉及一種有機中間體的制備方法，更具體的說，是涉及N-甲基-4-氨基-5-硝基靛紅的制備方法。

背景技術

N-甲基-4-氨基-5-硝基靛紅1是一種非常重要的有機醫藥合成中間體，是合成相關染料以及某些藥物的關鍵制取原料。

目前報道的合成方法為：(J.Am.Chem.Soc.2010，132，P_2528-2529)以4-氯靛紅為原料，以此經硝化、甲基化、氨基化、脫叔丁基等步驟得到N-甲基-4-氨基-5-硝基靛紅，該合成路線存在著以下的幾個缺點：(1)總產率低，總產率為45％。(2)需經柱層析等方法進行純化，不利于工業化生產。

發明內容

本發明探索了一種N-甲基-4-氨基-5-硝基靛紅1的制備方法，總收率為88％，較之前文獻報道的45％的產率有了很大的提高，并且無需經過柱層析，后處理相當簡單，利于工業化生產。

為實現本發明的的上述目的，本發明采用如下的技術方案，合成步驟如下：

a)N-甲基-4-氯靛紅3的合成

反應方程式為：

b)N-甲基4-氯-5-硝基靛紅4的合成

反應方程式為：

c)N-甲基-4-叔丁胺基-5-硝基靛紅5的合成

反應方程式為：

d)N-甲基-4-氨基-5-硝基靛紅1的合成

反應方程式為：

本發明提供了一種后處理方便、總產率高的合成N-甲基-4-氨基-5-硝基靛紅1的方法，與現有其他方法相比，該方法優點如下：

a)全部反應均在室溫或回流情況下進行，操作簡便，反應條件溫和。

b)所有反應試劑和反應溶劑均為實驗室常規試劑，經濟易得。

c)整個合成由四步反應組成，每步收率均在95％以上。總產率為88％以上。

d)后處理方法簡單，無需柱層析等分離方法，便于工業化生產。

具體實施方式

本發明可由下列實例得到進一步闡述，但并不是限制本發明。

a)N-甲基-4-氯靛紅3的制備

于反應瓶中加入4-氯靛紅25g，加入DMF 500ml，冰浴0℃條件下緩慢將NaH(60％)9.2g加入到反應體系中，完畢后攪拌5min，加入8.6mL的CH₃I，繼續攪拌反應10min后，將反應液加入到500mL冰水中，調節PH至6，析出大量紅色固體，抽濾，濾餅用水洗滌，真空干燥，得紅色固體26.5g，收率98％。

¹H NMR(CDCL₃)：δ7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，3.28(s，3H)；

b)N-甲基-4-氯-5-硝基靛紅4的制備

于反應瓶中加入N-甲基-4-氯靛紅26.5g，加入濃硫酸50ml，冰浴0℃條件下緩慢滴加濃硝酸8.8mL加入到反應體系中，完畢后攪拌5min停止攪拌，將反應液逐滴滴加到500mL冰水中，析出大量黃色固體，抽濾，濾餅用水洗滌，真空干燥，得黃色固體29.4g，收率97％。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，3.44(s，3H)；

c)N-甲基-4-叔丁胺基-5-硝基靛紅5的制備

將29.4g N-甲基-4-氯-5-硝基靛紅加入到厚壁反應瓶中，加入200ml 1，4-二氧六環，加入20mL叔丁胺后加熱到110℃反應6小時。停止加熱，待反應液冷卻后將反應液蒸干，蒸干后向反應液中加入100mL水，抽濾，濾餅用水洗滌，真空干燥，得紅色固體，用甲醇進行重結晶后得到紅色固體32.2g，收率95％。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，6.65(d，J＝8.6Hz，1H)，3.15(s，3H)，1.33(s，9H)；

d)N-甲基-4-胺基-5-硝基靛紅1的制備