[發明專利]一種脂肪酶催化在線合成棕櫚酸1?(4?硝基咪唑基)乙酯的方法

有效

• 申請號: 201510018113.9
• 申請日: 2015-01-14
• 公開（公告）號: CN104561174B
• 公開（公告）日: 2017-12-05
• 發明（設計）人: 杜理華;楊文俊;凌慧敏;何鋒;羅錫平
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C12P17/10
• 分類號: C12P17/10
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司33201
• 代理人: 黃美娟,王曉普

(一)技術領域

本發明涉及一種脂肪酶催化合成棕櫚酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法。

(二)背景技術

Markovnikov加成是形成C-C、C-N、C-O、C-X鍵的重要工具之一，是有機合成上非常重要的一類加成反應。氮雜環化合物作為加成底物不僅因為這類化合物是良好的親核加成試劑，而且咪唑類衍生物一般具有較高的藥理活性，是重要的藥物中間體。

化學法Markovnikov加成一般反應較快，轉化率較高，但是其苛刻的反應條件會造成一定的環境污染和能源浪費，同時伴生許多副反應，嚴重影響加成的產率和選擇性。酶促方法因選擇性高、條件溫和、反應速度較快等優點成為有機合成的有效工具之一，近十幾年得到快速發展。酰化酶曾被用來催化Markovnikov加成反應，但是酰化酶不僅價格比較昂貴，而且該方法往往需要較長的反應時間(48-96h)，轉化率也有待提高。因此發展更加綠色、有效、具有更高選擇性的新型催化劑成為拓展Markovnikov加成應用研究的關鍵和挑戰。

微流控學(Microfluidics)是在微米級結構中操控納升至皮升體積流體的技術與科學，是近十年來迅速崛起的新交叉學科。當前，微流控學的發展已大大超越了原來的主要為分析化學服務的目的，而正在成為整個化學學科、生命科學、儀器科學乃至信息科學新一輪創新研究的重要技術平臺。

自1997年Harrison課題組發表了首篇在微流控芯片微反應器中合成化合物的文獻后，微流控芯片反應器已成功地用于多種有機合成反應，并展示了廣泛的應用前景。隨著微流控芯片中微混合、微反應技術的發展，在芯片中進行合成反應已經成為微流控芯片領域的研究熱點之一。

同常規化學反應器相比，微通道反應器不僅具有使反應物間的擴散距離大大縮短，而且傳質速度快；反應物配比、溫度、反應時間和流速等反應條件容易控制，副反應較少；需要反應物用量甚微，不但能減少昂貴、有毒、有害反應物的用量，反應過程中產生的環境污染物也極少，是一種環境友好、合成研究新物質的技術。

目前，有較多的國內外學者對有機介質中Markovnikov加成反應的酶催化合成進行了研究，但是該方法多選用酰化酶進行催化，往往需要較長的反應時間(24-96h)，且反應的轉化率與選擇性不高，因此我們研究了微通道反應器中脂肪酶催化在線合成棕櫚酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法，旨在尋找一種高效環保的棕櫚酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯的在線可控選擇性合成方法。

(三)發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種微流控通道反應器中脂肪酶催化在線合成棕櫚酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯的新工藝，具有反應時間短、產率高的優點。

為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案：

一種脂肪酶催化在線合成式I所示的棕櫚酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法，所述方法采用微流控通道反應器，所述的微流控通道反應器包括注射泵、注射器、反應通道和產物收集器，所述注射器安裝于注射泵中，通過第一接口與反應通道的入口連通，所述產物收集器通過第二接口與反應通道的出口連通，所述反應通道內徑為0.8～2.4mm，反應通道長為0.5～1.0m；所述方法包括：以物質的量之比為1:1～8的4-硝基-咪唑與棕櫚酸乙烯酯為原料，以0.5～1.0g脂肪酶Lipozyme TLIM為催化劑，以二甲亞砜(DMSO)為反應溶劑，將脂肪酶Lipozyme TLIM均勻填充在反應通道中，將原料和反應溶劑置于注射器中，注射器在注射泵的推動下將原料和反應溶劑連續通入反應通道中進行馬氏加成反應(Markovnikov加成反應)，控制反應溫度為40～55℃，反應時間為20～35min，通過產物收集器在線收集反應液，反應液經后處理制得式I所示的棕櫚酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯。

本發明采用的微流控通道反應器中，所述注射器數目可以是一個或多個，視具體反應需求而定。本發明反應原料為兩種，優選使用兩個注射器，具體的，兩個注射器安裝于注射泵中，通過用T型或Y型接口與反應通道的入口相連通，將原料4-硝基-咪唑與棕櫚酸乙烯酯分別溶于反應溶劑，并分別置于兩個注射器中，注射器在注射泵的同步推動下使不同的反應物從兩個入口引入，匯流進入公共的反應通道，通過微通道的中反應物分子接觸與碰撞幾率增大，使兩股反應液流在公共的反應通道中混合并進行反應。

所述的微流控通道反應器還包括恒溫箱，所述的反應通道置于恒溫箱中，以此可以有效控制反應溫度。所述的恒溫箱可以根據反應溫度要求自行選擇，比如水浴恒溫箱等。