[發明專利]一種曲匹地爾化合物及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201510017795.1
• 申請日: 2015-01-14
• 公開（公告）號: CN104610266B
• 公開（公告）日: 2017-01-18
• 發明（設計）人: 曾藝;楊三明;胡成忠
• 申請（專利權）人: 湖北美林藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61K9/20;A61K9/48;A61P9/10;A61P7/02
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種曲匹地爾化合物及其藥物組合物。

背景技術

曲匹地爾又名樂可安;唑嘧胺;唑噻胺，化學名稱為：5—甲基—7—二乙胺基—1，2，4—三唑[1，5—α]嘧啶。是前東德研究開發的抗心絞痛藥物。曲匹地爾作為一種血管擴張藥物，作用于大血管，能改善缺血部位心肌供血，同時對末梢動脈、靜脈也有擴張作用，能促進冠脈側枝循環的形成；曲匹地爾的直接擴血管作用能減輕球囊擴張后動脈的彈性回縮，從而影響管腔狹窄的形成；曲匹地爾能改善脂質代謝，高密度脂蛋白-C?(HDL-C)與冠狀動脈硬化的發生率之間有負相關性。HDL-C具有抗動脈硬化作用，與動脈硬化癥有密切的關系，曲匹地爾通過增強脂蛋白脂肪酶(LPL)、卵磷脂膽固醇醚基轉移酶(LCAT)活性，并增加載脂蛋白-AI?(APO-AI)，促使HDL-C生成，加速其異化作，從而改善脂質代謝，同時具有防止高血脂對血管壁內膜的損害作用，使形成的粥樣硬化斑塊減輕或消退，起到保護血管內膜的雙重作用，因而能減輕動脈硬化的發展；曲匹地爾能有效地抑制血管再狹窄，能有效地抑制冠狀動脈球囊擴張、支架治疔及血管成形或移植術后的血管再狹窄；曲匹地爾能抑制動脈血栓形成，對ADP、腎上腺素、膠原、凝血酶、花生四烯酸等誘發的血小板聚集有抑制作用。心血管疾病是威脅人類生命與健康的頭號殺手，因此國內外對用于治療該疾病的藥物研究與開發是醫藥產業中最為熱門的課題。因為曲匹地爾的積極療效，研究一種更加穩定的曲匹地爾化合物對于曲匹地爾的應用有積極作用。本發明人在長期對曲匹地爾的大量研究過程中意外的獲得了一種晶體形式的曲匹地爾化合物，該化合物具有極高的質量穩定性，增加了用藥的安全性，明顯優于現有技術，同時研究出穩定性極高的曲匹地爾藥物組合物，明顯優于現有技術。

發明內容

本發明提供一種穩定的曲匹地爾化合物。

本發明提供的曲匹地爾化合物結構式如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）

所述的曲匹地爾化合物為晶體，采用X-?射線粉末衍射測定，其圖譜中特征峰在2θ±0.2°為3.8°、5.0°、9.6°、11.2°、13.6°、14.5°、16.1°、17.3°、18.0°、19.2°、20.3°、21.1°、22.6°、23.5°、24.6°、25.3°、25.9°、27.3°、32.8°、35.5°、36.4°顯示。

所述的曲匹地爾化合物的X射線粉末衍射圖見圖1。

所述的曲匹地爾化合物的熔點為218℃～220℃。

本發明所述的曲匹地爾化合物制備方法包括如下步驟：

1、將曲匹地爾原料按重量體積比（g/ml）1:4溶于體積比為6:4的甲醇和乙醇的混合溶液中。

2、保持溶液溫度為32℃～35℃，在120～140轉/分的攪拌速度下，邊攪拌邊以100ml～120ml/min速度往步驟1中的溶液加入體積為步驟1中甲醇和乙醇混合溶液12～14倍的三氯甲烷，加完后停止攪拌，以0.6～0.8℃/min速度降溫至3～5℃，靜置養晶8小時，過濾，得濾餅。

3、將步驟2中過濾得到的濾餅用2倍重量的三氯甲烷洗滌2次，80℃～82℃干燥7小時，即得到所述的曲匹地爾化合物。

本發明所述曲匹地爾化合物制備過程中的曲匹地爾原料為市售原料藥。

需要說明的是，一種晶型的形成受很多因素的影響，反應溫度、時間、攪拌轉速、反應物濃度、結晶條件控制等任何一個因素即使發生很小的變化就可能產生預想不到的變化，本發明人在研究過程中經歷很多失敗，但最終花費了大量精力來研究控制細節，終于得到本發明所述的曲匹地爾合物，以上本發明所述的化合物制備過程中的每一個控制要點對結果至關重要。

本發明第二目的在于提供有效成分為本發明所述的曲匹地爾化合物的藥物組合物，基于本發明制備的曲匹地爾的特點，可以用現有公開技術將本發明制備的曲匹地爾化合物制成多種藥物組合物制劑，包括普通片劑或膠囊劑，片劑還可以做成分散片，本發明提供一種基于本發明所述曲匹地爾化合物制備穩定性極佳的曲匹地爾藥物組合物普通片、曲匹地爾藥物組合物膠囊和曲匹地爾藥物組合物分散片。所述曲匹地爾藥物組合物普通片、膠囊和分散片優選曲匹地爾規格含量為50mg或0.1g。

本發明所述曲匹地爾普通片和曲匹地爾膠囊藥物輔料載體組合包括淀粉、預膠化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纖維素、乳糖、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉的一種或幾種，優選乳糖、預膠化淀粉和微晶纖維素的組合，有效成分為本發明所述曲匹地爾化合物的普通片劑或膠囊劑，按重量分計，包括以下成分：