[發明專利]具有延長的體內半壽期的因子IX類似物

無效

• 申請號: 201510017264.2
• 申請日: 2007-05-24
• 公開（公告）號: CN104593348A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: H.奧斯特加德;O.H.奧爾森;H.R.斯特尼克;T.D.斯蒂恩斯特魯普
• 申請（專利權）人: 諾沃—諾迪斯克保健股份有限公司
• 主分類號: C12N9/96
• 分類號: C12N9/96;C12N9/64;A61K38/48;A61K47/48;A61P7/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 杜艷玲;萬雪松

1.循環半壽期延長的FIX類似物，其中在位點146-180的天然氨基酸殘基中至少有一個被結合化學基團的半胱氨酸殘基取代，所述化學基團使得FIX多肽的分子量增加。

2.權利要求1的FIX類似物，其中E162位的氨基酸殘基被結合化學基團的半胱氨酸殘基取代，所述化學基團使得FIX多肽的分子量增加。

3.?上述任一權利要求的FIX類似物，其中化學基團選自聚乙二醇（PEG）。

4.?權利要求3的FIX類似物，其中聚乙二醇的平均分子量為500-100,000，例如1000-75,000或2,000-60,000。

5.?上述任一權利要求的FIX類似物，其中類似物的循環半壽期至少為野生型FIX的1.5倍。

6.?上述任一權利要求的FIX類似物，當用凝血實驗測定時，其中類似物的生物活性至少為野生型FIX的20％。

7.?一種制備上述任一權利要求的FIX類似物的方法，包括：a)選擇性還原工程化FIX多肽，該多肽在選自146-180的位點至少包括一個非天然半胱氨酸，其通過二硫鍵與低分子量硫醇(RS-CYS)結合，方法是使低分子量硫醇結合的FIX與包含氧化還原緩沖體系的混合物反應；b)與之同時或隨后，將至少一個選擇性還原的半胱氨酸(HS-Cys)部分與化學基團結合。

8.?一種制備權利要求1-6中任一權項的FIX類似物的方法，其包括：a)選擇性還原工程化FIX多肽，該多肽在選自146-180的位點至少包括一個非天然半胱氨酸，其通過二硫鍵與低分子量硫醇(RS-CYS)結合，方法是使低分子量硫醇結合的FIX與包含三芳基膦-3,3’,3’’-三磺酸化合物的混合物反應；b)與之同時或隨后，將至少一個選擇性還原的半胱氨酸(HS-Cys)部分與化學基團結合。

9.?權利要求7-8的方法，其中化學基團選自聚乙二醇（PEG）。

10.?權利要求9的方法，其中化學基團是聚乙二醇，尤其是平均分子量為500-100,000，例如1000-75,000或2,000-60,000的PEG。

11.?一種治療血友病患者的藥物制劑，其包含有效治療劑量的權利要求1-6的FIX類似物和藥學上可接受的載體。

12.?有效治療劑量的權利要求1-6中任一項FIX類似物和藥學上可接受的載體在制備治療血友病患者的藥物中的用途。

13.?權利要求12的用途，其中治療包括每周至少一次的治療。

14.?權利要求13的用途，其中治療包括每周只進行一次的治療。