[發(fā)明專利]一種含有15N—L—脯氨酸殘基的三肽減皺化合物及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510017162.0
• 申請(qǐng)日: 2015-01-14
• 公開（公告）號(hào): CN104592347A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張嘎;張賁;丁文鋒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 張嘎
• 主分類號(hào): C07K5/023
• 分類號(hào): C07K5/023;C07K1/06;C07K1/04;A61K38/06;A61K8/64;A61Q19/08;A61P17/00
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙)41104
• 代理人: 劉建芳;楊海霞

1.式（I）化合物或其與酸形成的鹽：

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2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述鹽為式（I）化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、扁桃酸鹽、肉桂酸鹽、煙酸鹽、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為式（I）化合物的鹽酸鹽或乙酸鹽。

4.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，該方法包括如下步驟：

1）將Fmoc—Dab(Boc)—OH與2-Cl-Trt樹脂連接，制得Fmoc—Dab(Boc)—2-Cl-Trt樹脂；

2）對(duì)步驟1）制得產(chǎn)物的氨基端進(jìn)行脫保護(hù)，脫除保護(hù)基；

3）將步驟2）制得產(chǎn)物與Fmoc—L—（¹⁵N-Pro）—OH在縮合劑存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得Fmoc—（¹⁵N-Pro）—Dab(Boc)—2-Cl-Trt樹脂；

4）對(duì)步驟3）制得產(chǎn)物的氨基端進(jìn)行脫保護(hù)，脫除保護(hù)基；

5）將步驟4）制得產(chǎn)物與Boc—(β-Ala)—OH在縮合劑存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得Boc—（β-Ala）—（¹⁵N-Pro）—Dab(Boc)—2-Cl-Trt樹脂；

6）對(duì)步驟5）制得產(chǎn)物進(jìn)行切割，得到Boc—（β-Ala）—（¹⁵N-Pro）—Dab(Boc)—OH；

7）將步驟6）制得產(chǎn)物與芐胺在縮合劑存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得Boc—（β-Ala）—（¹⁵N-Pro）—Dab(Boc)—NH—Bzl；

8）對(duì)步驟7）制得產(chǎn)物進(jìn)行脫保護(hù)，得到H—（β-Ala）—（¹⁵N-Pro）—Dab—NH—Bzl；

如果需要，將所得產(chǎn)品與酸反應(yīng)得到式（I）化合物的鹽；

其中β-Ala為β—丙氨酸殘基；

¹⁵N-Pro為氮元素為氮15的L—脯氨酸殘基；

Dab為L(zhǎng)—2,4二氨基丁酸殘基；

Fmoc為9－芴基甲氧基羰基；

Boc為叔丁氧羰基；

?Bzl為芐基。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式(I)化合物制備方法，該方法還包括如下精制步驟：

將根據(jù)權(quán)利要求4所述方法制備得到的式（I）化合物進(jìn)行柱層析純化、脫鹽，將收集的洗脫液濃縮、冷凍干燥。

6.含有權(quán)利要求1－3中任意一項(xiàng)所述化合物的藥物組合物。

7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其特征在于所述組合物為軟膏劑或凝膠劑，且其中式（I）化合物或其鹽的質(zhì)量百分含量為0.001%—5%。

8.含有權(quán)利要求1－3中任意一項(xiàng)所述化合物的化妝品組合物。

9.根據(jù)權(quán)利要求8的化妝品組合物，其特征在于所述組合物為軟膏劑、凝膠劑、面霜或者按摩霜，且其中式（I）化合物或其鹽的質(zhì)量百分含量為0.001%—5%。

10.權(quán)利要求1－3中任意一項(xiàng)所述化合物或其與酸形成的鹽在制備用于減皺藥物中的應(yīng)用。

11.權(quán)利要求1－3中任意一項(xiàng)所述化合物或其與酸形成的鹽在制備用于減皺化妝品中的應(yīng)用。

12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的應(yīng)用，其特征在于施用方式為經(jīng)皮涂抹施用。