[發明專利]一種泰地羅新的合成方法

有效

• 申請號: 201510016390.6
• 申請日: 2015-01-13
• 公開（公告）號: CN104497082B
• 公開（公告）日: 2017-12-12
• 發明（設計）人: 朱馨樂;尹暉;徐士新
• 申請（專利權）人: 中國獸醫藥品監察所
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 北京君智知識產權代理事務所(普通合伙)11305
• 代理人: 呂世靜

【技術領域】

本發明屬于有機化合物合成的技術領域。更具體地，本發明涉及一種泰地羅新的合成方法。

【背景技術】

泰地羅新(Tildipirosin)是一種用于獸醫的新大環內酯類抗生素，是泰樂菌素的半合成藥物同系物。泰地羅新具有獨特的化學結構，它在C20與C23位被兩個哌啶取代，此外，在C5位連接一個碳霉胺糖內酯環。由于這三個氮原子易于質子化，所以泰地羅新是三堿式分子。泰地羅新用于治療和預防牛、豬的呼吸系統疾病，具有抗耐藥性、用量少、一次給藥、低殘留、動物專用等諸多優點。泰地羅新具有大環內酯類藥物優點的同時，還具備高的生物利用度(78.9％)，優于其它大環內酯類抗生素的超長半衰期(9Day)，它可以在體內保持長時間的有效治療濃度，從而達到更好的抑菌和殺菌作用。泰地羅新對革蘭氏陽性菌、支原體、衣原體等病原微生物均有效，通過單劑量皮下注射給藥方式防治豬和牛的呼吸系統疾病；同時，它能夠使治療動物次數降到最低，以獲得最大的順應性，從而減少對動物的應激反應。目前，該藥在國外廣泛用于治療豬和牛的呼吸道感染，但在我國尚未上市，因此具有良好的開發應用價值。

在國外，這種化合物主要有兩種合成方法，其中一種方法是日本微生物化學研究基金會申請的US 6514946B1公開的方法，該方法是讓20,23-二碘代-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內酯與哌啶在乙腈溶劑中進行反應，制得泰地羅新，而原料20,23-二碘代-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內酯是按照US 4604380制備得到的。另一種合成方法是荷蘭英特威國際有限公司等申請的WO2008/012343(CN 200780031395.X)公開的方法，該方法以泰樂菌素及其鹽為原料，先在20位醛基上連接哌啶，然后經兩次水解脫去糖基、再經23位羥基活化與胺化取代等五個步驟制得泰地羅新。

在國內，CN 102863487A公開了一種泰地羅新的合成方法，其合成工藝流程基本沿襲了US 6514946B1的技術方案，以酒石酸泰樂菌素為原料，首先采用氫溴酸對原料進行水解，制備出23-羥基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內酯，接著制得20-哌啶基-23-羥基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內酯；然后對23位進行活化與哌啶基加成，其活化方法與WO2008/012343所描述的類似。

通過上述分析和試驗對比發現:現有技術在反應關鍵步驟——23位的活化的處理方式，主要采用三苯基膦和單質碘的加成方法，但這種方法存在下述技術缺陷:

1、反應結束后，有粘稠狀的副產物——三苯基氧磷固體析出，其中會包裹一定量的目標產物，影響產品的收率。

2、未反應的三苯基膦與副產物三苯基氧膦混合物的毒性大，不能直接排放或者掩埋，否則會造成環境污染，并且目前國內尚未解決其“三廢”治理問題。現在這類廢物的處理方法是采用蒸發沉淀的方式，但這種方法會消耗大量的能源，造成資源浪費和環境污染。

3、利用常規的生成沉淀和重結晶的方法不能完全去除產物中混雜的三苯基氧膦，需要柱層析工藝對中間生成物質進行提純，否則影響下一步的反應，不適合大規模生產。

2014年3月，CN 201410108841.4公開了另一種泰地羅新制備方法，該方法的主要特征是使23位的羥基反應生成醛基，是選擇性氧化反應；接著再進行Leuckart-Wallach反應，在23位連接上哌啶環。該方法的主要缺陷在于羥基生成醛的反應是選擇性氧化反應，人們不易將其反應過程嚴格控制在生成醛基階段，并且醛一般都不穩定。所以反應進程難以精確控制，容易造成反應進行得不完全，或者導致反應繼續進行而生成羧酸的情況。另一方面，與CN 200780031395.X所描述的第一步——Leuckart-Wallach反應使用的溶劑相同，該方法的第一步與最后一步反應均以易制毒試劑甲苯為反應介質，使用量大，在實際生產過程中會增加管理成本并造成風險，尤為重要的是此種試劑對人體具有積蓄性毒性并會對血液系統造成不可逆轉的傷害，不利于現場操作者進行勞動防護。

【發明內容】

[要解決的技術問題]

本發明的目的是提供一種由泰樂菌素(I)合成化學結構式(V)泰地羅新化合物的方法。

[技術方案]

本發明是通過下述技術方案實現的。

本發明涉及一種由泰樂菌素(I)合成化學結構式(V)泰地羅新化合物的方法。該方法的步驟如下:

A、23-羥基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內酯的合成(II)