[發(fā)明專利]一種泰地羅新的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510016390.6
• 申請日: 2015-01-13
• 公開（公告）號: CN104497082B
• 公開（公告）日: 2017-12-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱馨樂;尹暉;徐士新
• 申請（專利權(quán)）人: 中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 北京君智知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11305
• 代理人: 呂世靜

1.一種由泰樂菌素(I)合成化學(xué)結(jié)構(gòu)式(V)泰地羅新化合物的方法，其特征在于該方法的步驟如下：

A、23-羥基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯的合成(II)

由下述化學(xué)結(jié)構(gòu)式(I)的泰樂菌素合成下述化學(xué)結(jié)構(gòu)式(II)的23-羥基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯：

在水溶液中，讓0.04～0.10摩爾泰樂菌素(I)與0.5～1.0摩爾無機(jī)酸或有機(jī)酸在pH 1～3與反應(yīng)溫度60～95℃的條件下反應(yīng)0.5～1.5h，然后讓其反應(yīng)混合物冷卻，再用氨水將其反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至9～11，該調(diào)節(jié)pH的反應(yīng)混合物按照它與有機(jī)溶劑的體積比1.0～0.5用有機(jī)溶劑萃取2～5次，所述的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、叔丁基甲醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮，合并萃取液，與0.05～0.15摩爾哌啶和0.5～2.0摩爾無機(jī)酸或有機(jī)酸在pH 1～3與反應(yīng)溫度40～90℃的條件下反應(yīng)1～4h；將其反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加水，用氫氧化鈉水溶液將其反應(yīng)溶液的pH調(diào)節(jié)至pH 9～10，接著按照其反應(yīng)溶液與二氯甲烷的體積比1.0～0.5用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水洗滌1～3次，用無水硫酸鈉干燥，接著進(jìn)行減壓蒸餾，得到0.036～0.081摩爾23-羥基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯(II)；所述的無機(jī)酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫碘酸或高氯酸，所述的有機(jī)酸選自三氟乙酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、丙酸或乙二酸；

B、23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯(III)的合成

由下述化學(xué)結(jié)構(gòu)式(II)的23-羥基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯合成下述化學(xué)結(jié)構(gòu)式(III)的23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯：

在有機(jī)溶劑中，讓在步驟A得到的0.036～0.081摩爾23-羥基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯(II)與0.05～0.20摩爾含磺?；衔?，在堿性與反應(yīng)溫度20～40℃的條件下進(jìn)行磺酸酯化反應(yīng)1～5h；讓該反應(yīng)混合物冷卻，加水，接著按照該反應(yīng)混合物與二氯甲烷的體積比1.0～0.5用二氯甲烷萃取1～3次，再用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到0.034～0.066摩爾23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯(III)；

C、23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯(IV)的合成

由下述化學(xué)結(jié)構(gòu)式(III)的23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯合成下述化學(xué)結(jié)構(gòu)式(IV)的23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯：

按照23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯(III)與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1：5～30，往步驟B得到的0.034～0.066摩爾23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯(III)與0.05～0.40摩爾碘化試劑的混合物中加入有機(jī)溶劑，在反應(yīng)溫度30～80℃的條件下進(jìn)行碘代反應(yīng)1～4h；然后將該反應(yīng)混合物冷卻，加水，按照該反應(yīng)混合物與二氯甲烷的體積比1.0～0.5用二氯甲烷萃取1～3次，再用無水硫酸鈉干燥，接著進(jìn)行減壓蒸餾，得到0.031～0.062摩爾23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯(IV)；

D、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯(V)的合成

由下述化學(xué)結(jié)構(gòu)式(IV)的23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯合成下述化學(xué)結(jié)構(gòu)式(V)的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯，即泰地羅新：

按照23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯(IV)與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比1：5～40，往在步驟C得到的0.031～0.062摩爾23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯(IV)中加入有機(jī)溶劑，攪拌溶解，加入0.01～0.05摩爾有機(jī)堿或無機(jī)堿，滴加0.05～0.40摩爾哌啶，在溫度40℃～90℃的條件下加熱反應(yīng)2～4小時，反應(yīng)結(jié)束后，通過減壓蒸餾去除所述的有機(jī)溶劑，按照其反應(yīng)殘余物與水的質(zhì)量比1：5～20往其中加水，再用氫氧化鈉水溶液將其pH調(diào)節(jié)至9～11，生成白色沉淀，過濾，洗滌，接著減壓干燥，于是得到0.025～0.058摩爾20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯(V)。