[發明專利]一種基于主客體作用形成的納米微球及其制法和用途

有效

• 申請號: 201510016004.3
• 申請日: 2015-01-13
• 公開（公告）號: CN104622813B
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 蔣錫群;謝晨;張鵬
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/337;A61K47/40;A61P35/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所32207
• 代理人: 黃嘉棟

技術領域

本發明涉及一種基于主客體相互作用形成的無毒可生物降解的納米粒子，可以用作藥物卡巴他賽的載體。

背景技術

卡巴他賽是紫杉醇的一種衍生物，為微管抑制類藥物，在2010年被美國FDA批準為治療轉移性激素不應性前列腺癌患者的藥物。在體外實驗中，卡巴他賽對小鼠及人體的多種腫瘤細胞均有殺傷作用，對于多種耐藥細胞株，卡巴他賽的抗癌活性也高于多西他賽。卡巴他賽與P-糖蛋白(P-gp)1的親和力較低，故對于耐藥細胞具有一定殺傷力，且此藥物易于透過血腦屏障，是一種具有發展前景的新抗癌藥物。但卡巴他賽與紫杉醇類似，在水中的溶液度均極低，如何制備穩定有效的卡巴他賽制劑是今后的研究目標。

納米技術在藥物傳輸方面具有非常好的應用前景，一些納米材料具有生物可降解，生物兼容性好等優點，是作為藥物載體的良好材料。兩親性高分子材料可在水中自組裝成為表面親水，內核疏水的納米粒子，其疏水內核可作為眾多疏水藥物的載體。通過將疏水藥物負載在納米粒子核內，可以增加藥物溶解度，降低藥物毒副作用，增長藥物的血液半衰期，從而達到提升藥物效果的目的。

主客體化學是近些年來興起的新的研究方向，它是通過主體分子與客體分子之間以非共價鍵的方式產生鍵合，研究較多的是β-環糊精與金剛烷的主客體作用，在水中客體分子金剛烷由于疏水性會自動與主體分子環糊精的疏水性空腔結合，形成較為穩定的主客體作用產物。只需要在相應的化合物上修飾上客體分子，就可以與修飾上主體分子的物質相互作用，從而達到連接兩個目標化合物的目的。在納米粒子中引入主客體作用，可以使納米粒子的組裝更為多變，可以方便的引入不同的組裝體，對于納米粒子的修飾也更加容易。

發明內容

本發明設計了一種生物兼容性、生物可降解的用于藥物載體的納米微球，并提供了其制作方法。

本發明的技術方案如下：

一種基于主客體作用形成的納米微球，它是以一端連接了金剛烷的聚ε-己內酯或聚D,L-丙交酯為疏水核，以多個葡萄糖6位C上的羥基修飾了聚N-乙烯基吡咯烷酮高分子鏈的β-環糊精為親水部分，通過金剛烷與β-環糊精主客體作用形成的納米微球，它的表面是親水的聚N-乙烯基吡咯烷酮，內部是疏水的聚ε-己內酯或聚D,L-丙交酯，兩部分通過金剛烷與β-環糊精的主客體作用連接，連接了金剛烷的聚ε-己內酯或聚D,L-丙交酯分子量經凝膠色譜測定為2000～10000g/mol，β-環糊精可修飾4-7根聚N-乙烯基吡咯烷酮，每根聚N-乙烯基吡咯烷酮的分子量經凝膠色譜測定為1000～10000g/mol，納米微球的平均粒徑用動態光散射測定為40～100nm。

一種制備上述金剛烷的聚ε-己內酯為客體、β-環糊精為主體的納米微球的方法，它包括以下步驟：

步驟1、在氬氣環境下將金剛烷胺、ε-己內酯按照比例加入反應瓶中，金剛烷胺與ε-己內酯的摩爾比為1:20～100，再加入10uL辛酸亞錫，在100～140℃下攪拌1～3天，反應結束后加入二氯甲烷溶解產物，加入無水乙醚沉淀出產物，所得白色固體產物真空干燥，得到由金剛烷胺引發的聚ε-己內酯，記為ada-PCL。

步驟2、將一定量的β-環糊精溶于無水DMF中，再加入一定量的吡啶，緩慢滴加一定量的2-溴丙酰溴到上述溶液中，β-環糊精與2-溴丙酰溴的摩爾比為0.07～0.25:1，室溫反應12～24小時后，在大量無水乙醚中沉淀出產物，得到的白色產物真空干燥，所得產物先用大量水洗，再用大量丙酮洗，得到接上多個溴的β-環糊精，n-[6-(2’-溴丙酸酯)]-β-環糊精，記為β-CD-Br_n，；

將β-CD-Br_n溶解在無水DMF中，加入少量吡啶，緩慢將一定量的固體乙基黃原酸鉀加入到此溶液中，β-CD-Br₄與乙基黃原酸鉀的摩爾比為0.16～0.25:1。室溫下反應16～36小時，反應結束后過濾除去不溶物，將濾液加入到大量無水乙醚中沉淀，得到淡黃色固體，所得固體經水洗后真空干燥，得到n-[6-(2’-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯)]-β-環糊精，記為β-CD-(CTA)_n；