[發明專利]一種基于主客體作用形成的納米微球及其制法和用途

有效

• 申請號: 201510016004.3
• 申請日: 2015-01-13
• 公開（公告）號: CN104622813B
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 蔣錫群;謝晨;張鵬
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/337;A61K47/40;A61P35/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所32207
• 代理人: 黃嘉棟

1.一種基于主客體作用形成的納米微球，它是以一端連接了金剛烷的聚ε-己內酯或聚D,L-丙交酯為疏水核，以多個葡萄糖6位C上的羥基修飾了聚N-乙烯基吡咯烷酮高分子鏈的β-環糊精為親水部分，通過金剛烷與β-環糊精主客體作用形成的納米微球，它的表面是親水的聚N-乙烯基吡咯烷酮，內部是疏水的聚ε-己內酯或聚D,L-丙交酯，兩部分通過金剛烷與β-環糊精的主客體作用連接，連接了金剛烷的聚ε-己內酯或聚D,L-丙交酯分子量為2000～10000g/mol，β-環糊精可修飾多根聚N-乙烯基吡咯烷酮，每根聚N-乙烯基吡咯烷酮的分子量為1000～10000g/mol，納米微球的平均粒徑為40～100nm。

2.一種制備權利要求1所述基于主客體作用形成的納米微球的方法，其特征是它包括以下步驟：

步驟1、在氬氣環境下將金剛烷胺、ε-己內酯按照比例加入反應瓶中，金剛烷胺與ε-己內酯的摩爾比為1:20～100，再加入10μL辛酸亞錫，在100～140℃下攪拌1～3天，反應結束后加入二氯甲烷溶解產物，加入無水乙醚沉淀出產物，所得白色固體產物真空干燥，得到由金剛烷胺引發的聚ε-己內酯，記為ada-PCL；

步驟2、將β-環糊精溶于無水DMF中，再加入催化量吡啶，緩慢滴加2-溴丙酰溴到上述β-環糊精的DMF溶液中，β-環糊精與2-溴丙酰溴的摩爾比為0.07～0.25:1，室溫反應12～24小時后，在無水乙醚中沉淀出產物，得到的白色產物真空干燥，所得產物先用水洗，再用丙酮洗滌，得到接上多個溴的β-環糊精，n-[6-(2’-溴丙酸酯)]-β-環糊精，記為β-CD-Br_n；

將β-CD-Br_n溶解在無水DMF中，加入催化量吡啶，緩慢將固體乙基黃原酸鉀加入到此溶液中，β-CD-Br₄與乙基黃原酸鉀的摩爾比為0.16～0.25:1，室溫下反應16～36小時，反應結束后過濾除去不溶物，將濾液加入到無水乙醚中沉淀，得到淡黃色固體，所得固體經水洗后真空干燥，得到n-[6-(2’-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯)]-β-環糊精，記為β-CD-(CTA)_n；

步驟3、將步驟2得到的β-CD-(CTA)_n溶于N-乙烯基吡咯烷酮單體中，加入催化量偶氮二異丁腈(AIBN)；β-CD-(CTA)_n，N-乙烯基吡咯烷酮，AIBN的摩爾比為：1:36～800:0.4～1.4,反應體系在氬氣氛圍下60℃反應1～7天，反應結束后 加入二氯甲烷稀釋反應液，之后將其加入無水乙醚中沉淀出產物，真空干燥，得到n-[6-(2’-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯)]-β-環糊精為鏈轉移劑聚合的聚(N-乙烯基吡咯烷酮)，記為β-CD-(PVP)_n；

步驟4、將步驟1所得ada-PCL與步驟3所得β-CD-(PVP)_n溶解在DMF中，迅速倒入60℃的蒸餾水，ada-PCL與β-CD-(PVP)_n的摩爾比為1:1～5，DMF與蒸餾水的體積比為0.1～0.33:1，待溶液冷卻后透析除去溶液中DMF，過濾除去不溶物，即制得金剛烷的ε-己內酯為客體、β-環糊精為主體的納米微球。

3.一種制備權利要求1所述基于主客體作用形成的納米微球的方法，其特征是它包括以下步驟：

步驟1、在氬氣環境下將無水甲苯、金剛烷胺、D,L-丙交酯按照比例加入反應瓶中，金剛烷胺與D,L-丙交酯的摩爾比為1:20～100，再加入10μL辛酸亞錫，在100～140℃下攪拌1～3天，反應結束后加入二氯甲烷溶解產物，再在甲醇中沉淀出產物，所得白色固體再用丙酮溶解，在水中沉淀得到白色固體，所得固體真空干燥，即得到由金剛烷胺引發的聚D,L-丙交酯，記為ada-PDLLA；

步驟2、將步驟1所得ada-PDLLA溶解在丙酮中，再將權利要求2步驟3所述制得的β-CD-(PVP)_n溶解在水中，在攪拌條件下將β-CD-(PVP)_n的水溶液緩慢滴入ada-PDLLA的丙酮溶液中，ada-PDLLA與β-CD-(PVP)_n的摩爾比為1:1～5，丙酮與蒸餾水的體積比為0.1～0.33:1，之后透析除去溶液中的丙酮，過濾除去不溶物，即制得空白金剛烷的聚D,L-丙交酯為客體、β-環糊精為主體的納米微球。