[發(fā)明專利]一種喹喔啉類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510015092.5
• 申請(qǐng)日: 2015-08-02
• 公開（公告）號(hào): CN104496919A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬良軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 馬良軍
• 主分類號(hào): C07D241/42
• 分類號(hào): C07D241/42
• 代理公司: 北京眾合誠(chéng)成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11246
• 代理人: 龔燮英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含氮稠環(huán)化合物的合成方法，更具體地涉及一種喹喔啉類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成和醫(yī)藥中間體領(lǐng)域。

背景技術(shù)

在有機(jī)化學(xué)和醫(yī)藥合成領(lǐng)域，喹喔啉結(jié)構(gòu)單元可用于構(gòu)建一類重要的含氮雜環(huán)化合物，其具備多種多樣的生物活性，例如抗腫瘤、抗驚厥、抗菌、抗炎、抗HIV以及抗癌活性等。因此，喹喔啉結(jié)構(gòu)單元作為藥物構(gòu)建中的關(guān)鍵模塊而受到廣大醫(yī)藥工作者的普遍關(guān)注，而研究喹喔啉類化合物的制備工藝也日益成為研究人員所要解決的關(guān)鍵性問題。

到目前為止，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)出現(xiàn)了有關(guān)喹喔啉類化合物的多種合成工藝，例如：

Toni?Hille等人(“The?Synthesis?of?Benzimidazoles?and?Quinoxa?lines?from?Aromatic?Diamines?and?Alcohols?by?Iridium-Catalyzed?Acceptorless?Dehydrogenative?Alkylation”,Chem.Eur.J.,2014,20,5569-5572)報(bào)道了一種2-喹喔啉類化合物的合成方法。所述方法以鄰苯二胺和二醇為原料、在[Ir(cod)2,6-DiAmPy(iPr)₂]/KO^tBu的催化作用下通過脫氫反應(yīng)而制備得到相應(yīng)的喹喔啉類化合物，具有反應(yīng)迅速、收率較高的優(yōu)點(diǎn)。

Sota?Okumura等人(“Hypervalent?iodine(III)-induced?oxidative[4+2]annulation?of?o-phenylenediamines?and?electron-deficient?alky?nes:direct?synthesis?of?quinoxalines?from?alkyne?substrates?under?metal-free?conditions”,Chem.Comm.,2013,49,9266-9268)公開了一種由高價(jià)碘誘導(dǎo)的鄰苯二胺與缺電子炔烴進(jìn)行的[4+2]環(huán)化反應(yīng)，其成功制備得到了含兩個(gè)吸電子基團(tuán)的喹喔啉化合物，且無需金屬催化劑，具有十分廣泛的應(yīng)用前景。

Mohammad?M.Ibrahim等人(“α-Nitro?Epoxides?in?Organic?Sy?nthesis:Development?of?a?One-Pot?Organocatalytic?Strategy?for?the?Synthesis?of?Quinoxalines”,Eur.J.Org.Chem.,2014,1401-1405)報(bào)道了一種以α-硝基環(huán)氧化合物為起始原料，通過與鄰苯二胺的一鍋法反應(yīng)而制得喹喔啉化合物，是一種十分簡(jiǎn)潔的合成工藝。

Thanh?Binh?Nguyen等人(“A?Simple?and?Straightforward?Appr?oach?to?Quinoxalines?by?Iron/Sulfur-Catalyzed?Redox?Condensation?o-Nitroanilines?and?Phenethylamines”,Organic?Letters,2013,15,5238-5241)公開了一種鄰硝基苯胺和2-芳基乙基胺為原料、以硫和氯化鐵為催化劑，通過氧化還原縮合反應(yīng)而原位制得喹喔啉化合物，該工藝無需溶劑，具有綠色環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)。

如上所述，盡管現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在許多喹喔啉類化合物的合成方法，但這些方法存在著原子經(jīng)濟(jì)性較差、收率不夠理想以及底物來源不夠豐富的弊端。因此，開發(fā)一種新型高效的喹喔啉類化合物的制備方法非常有必要，這不但可以豐富該類化合物的合成方法與工藝，而且可為藥物領(lǐng)域提供足夠量的低價(jià)中間體化合物，降低醫(yī)藥研發(fā)和患者成本。

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的諸多問題，本發(fā)明旨在研發(fā)一種反應(yīng)快、收率高的喹喔啉類化合物的合成方法，以期能提高物料利用率而滿足醫(yī)藥中間體合成中的廣泛需求，這也正是本發(fā)明得以完成的動(dòng)力所在和基礎(chǔ)所倚。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述存在的諸多缺陷，本發(fā)明人在付出了大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，經(jīng)過深入研究而開發(fā)了一種喹喔啉類醫(yī)藥中間體化合物的高效合成方法，其通過對(duì)反應(yīng)體系中各個(gè)組分的合適選擇而取得了產(chǎn)率高等諸多優(yōu)點(diǎn)，具有潛在的工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。

具體而言，本發(fā)明提供了一種式(I)所示喹喔啉類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，