[發明專利]一種奧達特羅和布地奈德的藥物組合物及其用途

在審

• 申請號: 201510014958.0
• 申請日: 2015-01-13
• 公開（公告）號: CN104606205A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 段希福
• 申請（專利權）人: 段希福
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61P11/00;A61P11/06;A61K31/538
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及一種奧達特羅和布地奈德的藥物組合物及其用途，更具體地涉及一種奧達特羅或其藥學上可接受的鹽和布地奈德的藥物組合物及其用途。

背景技術

支氣管哮喘，在工業化國家中影響多達10％的個體，其特征在于支氣管收縮，慢性支氣管炎，氣道反應過度，和粘膜水腫。氣道改造和改變的非膽堿能、非腎上腺素能神經傳遞可以引起不可逆的氣道阻塞和肺功能減退。在過去20年中支氣管炎哮喘作為全世界的主要公眾健康問題出現。盡管數據表明目前的哮喘治療導致死亡率有限的降低，但其持續作為重要的健康護理問題，其仍然是全世界可預防的住院治療的主導原因之一。隨著哮喘發病率的提高，與該疾病相關的成本也顯著提高。

目前，患者存在氣道炎癥是誘發哮喘的主要原因之一。哮喘的病理生理學涉及分子和細胞相互作用的復雜機理，盡管每個單位因素的影響在患者與患者之間很可能是不同的，其取決于環境和刺激效果。哮喘表型發展中的主要參與者包括引發刺激物如過敏原本身，細胞如上皮細胞和肥大細胞，這些細胞產生包括IL-5，GM-CSF，IL-3，IL-4和IL-13的多種細胞因子和趨化因子如嗜酸細胞活化趨化因子，粘附分子等。哮喘炎癥和免疫機理方面的研究進展已表明許多潛在的治療手段可以防止或逆轉哮喘中基礎性的異常反應。

慢性阻塞性疾病(Chronic?Obstructive?Pulmonary?Disease,COPD)是一種進行性疾病，包括慢性咳嗽、咳痰、勞累性的呼吸困難和明顯的可逆或不可逆的氣流進行性減少等一系列癥狀。盡管COPD是呼吸道疾病死亡的主導原因，并使人們漸漸認識到其是公眾健康問題的核心所在，COPD上升的死亡率和大部分心血管疾病死亡率的下降成為公眾最為關心的問題。此外，COPD給公眾和社會增添了顯著的經濟負擔。

哮喘和COPD是嚴重的世界健康問題，其特征在于氣道的慢性炎性病癥，目前的治療和預防方法均聚焦于COPD患者肺功能的改善。藥物治療仍是治療哮喘的主要手段。患者可利用短效和長效吸入β2-腎上腺素能受體激動劑。目前短效β2-腎上腺素能受體激動劑基于按需使用來用于癥狀的快速緩解。近些年來，長效的吸入β2-腎上腺素能受體激動劑在哮喘控制中具有日益提高的作用，尤其是針對中重度的哮喘患者。

奧達特羅(Olodaterol)是一種新型選擇性速效β2-腎上腺能受體激動劑，化學名為6-羥基-8-[(1R)-1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基苯)-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，對β2-腎上腺能受體(簡稱β2-受體)的選擇性高，起效迅速，半衰期長、超過12h，可維持24h的支氣管擴張作用。

布地奈德(Budesonide)是一具有高效局部抗炎作用的糖皮質激素，它能增強內皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩定性，抑制免疫反應和降低抗體合成，從而使組胺等過敏活性介質的釋放減少和活性降低，并能減輕抗原抗體結合時激發的酶促過程，抑制支氣管收縮物質的合成和釋放而減輕平滑肌的收縮反應。

發明內容

現已發現，通過奧達特羅或其藥學上可接受的鹽和布地奈德進行聯合治療，即二者的組合產品，可以在治療炎性或阻塞性氣道疾病時獲得出人意料的治療益處，特別是協同的治療益處。例如，與單獨使用奧達特羅或布地奈德進行治療相比，使用該聯合療法，即二者的組合產品具有顯著的抗炎作用，和支氣管松弛、膨脹作用；良好的生物利用度，如提高布地奈德的生物利用度；可以明顯降低達到給定治療效果所需的劑量，從而大大減少了可能的不利副作用，并對患者長期治療具有較好的適應性。

本發明的目的在于提供一種具有顯效快，使用方便的治療哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物組合物。本發明的另一目的在于提供本發明藥物組合物的制備方法。本發明的藥物組合物包括以下兩種活性成分：

(1)第一種活性成分為奧達特羅，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；

(2)第二種活性成分為布地奈德；

其中，奧達特羅藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、或琥珀酸鹽。

上述的藥物組合物中，包含奧達特羅的日劑量為1～10μg，布地奈德的日劑量為200～1600μg。

優選地，奧達特羅的日劑量為1～5μg，布地奈德的日劑量為200～800μg。

更有選地，奧達特羅的日劑量為2.5μg，布地奈德的日劑量為400μg。

上述藥物，可以是局部應用的布地奈德和奧達特羅或其藥學上可接受的鹽。

上述藥物，可以是可吸入噴霧劑、氣霧劑或粉霧劑。