[發明專利]一種腫瘤熱療及磁共振造影劑多功能探針的制備方法

在審

• 申請號: 201510014458.7
• 申請日: 2015-01-12
• 公開（公告）號: CN104623659A
• 公開（公告）日: 2015-05-20
• 發明（設計）人: 何丹農;劉恬;姚燕杰;朱君;金彩虹
• 申請（專利權）人: 上海交通大學;上海納米技術及應用國家工程研究中心有限公司
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K49/08;A61P35/00
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司 31236
• 代理人: 徐紅銀;郭國中

技術領域

本發明涉及納米材料的制備領域，具體地涉及一種腫瘤熱療及磁共振造影劑多功能探針的制備方法。

背景技術

腫瘤熱療是近年來發展較快的一種腫瘤治療手段，是指其通過各種致熱源的熱效應，將腫瘤區或全身加熱至有效治療溫度范圍，并維持一定時間以殺滅腫瘤細胞一種治療方法。熱療作為一種物理治療方法，同化療、放療相比其最大優點是無創或微創，能有效緩解患者疼痛，提高患者生活質量份數。目前，熱療在腫瘤治療中的應用前景已得到證實，其可以通過加熱可使本來血流緩慢的腫瘤組織血管發生淤滯,致使腫瘤組織的溫度高于腫瘤臨近正常組織,其溫差可達5～10℃,這個溫度差使熱能殺滅癌細胞而又不會損傷正常組織細胞(Ino?A,ShinKai?M,Honda?H,eat?al.Heat?shock?protein?70expression?induces?antitumor?immunity?during?intra-celluar?hypert?hermia?using?magnetie?nano-particles?[J].Cancer?Immunol?Immunother,2003,52(2):80-88)。有效熱療的關鍵就是選擇適合的產熱材料。理想的產熱材料應具有高的產熱率，穩定性和生物相容性，最早的用于熱療的材料主要包括磁鐵礦(Fe₃O₄)和赤鐵礦(Fe₂O₃)。最新研究表明，一種新穎的納米材料-Cu9S5，在近紅外區域對激光能量具有強烈吸收效應，并將光能量迅速轉化為熱能，產生的熱效應導致了細胞的立刻崩潰。目前，這種新穎的納米材料因其獨特的近紅外光吸收性和光穩定性,能有效地代替光吸收染料在激光熱療中的應用。如Q?Tian等人(Tian?Q,Jiang?F,Zou?R,et?al.Hydrophilic?Cu9S5nanocrystals:A?photothermal?agent?with?a?25.7％heat?conversion?efficiency?for?photothermal?ablation?of?cancer?cells?in?vivo[J].Acs?Nano,2011,5(12):9761-9771.)合成了親水性cu9s5納米晶。該納米晶在400～1100nm整個區域有明顯的光吸收，在近紅外(600～1100nm)區域的吸收強度呈現逐漸增強的趨勢，并且該納米晶有非常高的光熱轉換率(25.7％)

多功能探針的設計和應用是納米生物醫學領域的前沿研究熱點之一。目前基于癌癥診治的多功能探針的設計思路，通常遵循“模塊組合”思路，即將具有不同功能的模塊(如診斷模塊和治療模塊)，通過某種方式聯合集中于一個納米尺度載體內。目前，已報道了以Cu9S5和Fe3O4為介質的熱療和診斷的探針(Tian?Q,Hu?J,Zhu?Y,et?al.Sub-10nm?Fe3O4@Cu2–x?S?Core–Shell?Nanoparticles?for?Dual-Modal?Imaging?and?Photothermal?Therapy[J].Journal?of?the?American?Chemical?Society,2013,135(23):8571-8577.)，但是這種探針為陰性造影劑，易與組織產生信號混淆，且制備過程復雜。

發明內容

針對現有技術中的缺陷，以臨床最廣泛使用的陽性造影劑為基礎，提供一種腫瘤熱療及磁共振造影劑多功能探針的制備方法。該方法先合成具有熱療效果的Cu9S5前體，再在其外部合成摻雜磁性化合物的介孔二氧化硅結構，形成核殼結構，具有熱療和磁共振成像的多功能診療探針。該技術制備方法簡單，所得的產物穩定性好，能滿足臨床應用的需求。

為實現這樣的目的，在本發明的技術方案中，以二乙基二硫代氨基甲酸鈉和銅化合物和油胺為前體合成具有熱療功能的Cu9S5，以表面活性劑為輔助介質，通過添加堿，硅源合成殼結構，同時添加磁性離子參與水解，由此實現磁共振造影劑的功能。

本發明的方法包括如下步驟：

a.在質量份數為500～600份的去離子水中，加入20～50份二乙基二硫代氨基甲酸鈉；在質量份數為500～600份的去離子水中，加入40～100份銅化合物，將二乙基二硫代氨基甲酸鈉水溶液緩慢滴加于銅化合物水溶液中；

b.在室溫下磁力攪拌，生成黑褐色渾濁；

c.將b所得的黑褐色渾濁加入到質量份數為10～50份的油胺中；