[發明專利]吡侖帕奈中間體的制備工藝

在審

• 申請號: 201510012728.0
• 申請日: 2015-01-12
• 公開（公告）號: CN104649963A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發明（設計）人: 顧志鋒;莊江;劉同昶;周淼
• 申請（專利權）人: 蘇州萊克施德藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/64
• 分類號: C07D213/64
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 董建林

技術領域：

本發明屬藥物化學領域，涉及一種吡侖帕奈中間體2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶的制備工藝，具體涉及一種以5-溴-2-甲氧基吡啶為起始原料合成吡侖帕奈中間體的制備方法。

背景技術：

吡侖帕奈，英文名稱為Perampanel，化學名為3-(2-Cyanophenyl)-1-phenyl-5-(2-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-one，是由美國Eisai制藥公司研發的一種AMPA受體拮抗劑，于2012年10月在美國上市，商品名Fycompa。用于治療12歲以上癲癇患者部分性發作的輔助治療，無論患者是否伴有繼發性全面發作。

關于吡侖帕奈中間體2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶的合成，美國專利US20070142640公開的合成方法，即以5-溴-2-甲氧基吡啶為起始原料和2-三丁基錫吡啶在鈀催化下偶聯，該方法采用了劇毒錫試劑為原料，無法放大。

發明內容：

為了克服上述缺陷，本發明旨在提供一種一種簡化工藝條件并降低原料危險性、適于工業生產的吡侖帕奈中間體2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶的制備工藝。

為了實現發明目的，本發明采用的技術方案為：吡侖帕奈中間體2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶的制備工藝，其特征在于，具體步驟為：

(1)5-溴-2-甲氧基吡啶和雙頻哪醇二硼在鈀催化劑和膦配體存在下在溫度105～110℃的條件下反應生成2-甲氧基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯；

(2)2-甲氧基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯不經分離，在與步驟(1)相同的催化劑體系和溫度下和2-鹵代吡啶反應生成吡侖帕奈中間體

2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶；

所述的2-鹵代吡啶中的鹵素為氯、溴或碘；

化學反應式如下：

所述的步驟(1)和步驟(2)在同一個反應器皿中完成，且步驟(1)的中間產物2-甲氧基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯無需分離純化。

在步驟(1)中，鈀催化劑通常選用Pd₂(dba)₃，Pd(dba)₂，Pd₂(dba)₃.CHCl₃或者Pd(OAc)₂；優選Pd₂(dba)₃。

在步驟(1)中膦配體通常選用Dave-Phos，X-Phos，S-Phos，Xant-Phos或者BINAP；優選S-Phos。

在步驟(1)中所述催化劑用量0.05％-5.0％mol；優選0.5％mol。

在步驟(1)中所述膦配體用量0.05％-5.0％mol；優選2.0％mol。

步驟(1)中，雙頻哪醇二硼和5-溴-2-甲氧基吡啶的摩爾比為2.0:1.0～1.0:1.0；優選1.2:1.0。

在步驟(2)中，2-甲氧基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯與2-鹵代吡啶的摩爾比為2:1～1:1。

在步驟(1)和(2)中，所用的溶劑為甲苯，二氧六環，二甲苯，乙二醇二甲醚。

步驟(1)和(2)中，所用的堿為醋酸鈉，醋酸鉀，磷酸鉀，碳酸銫。

步驟(2)中，所用的2-鹵代吡啶為2-碘吡啶，2-溴吡啶或者2-氯吡啶，優選2-氯吡啶。

本發明以5-溴-2-甲氧基吡啶為起始原料，在溫度105～110℃的條件下，在催化劑Pd₂(dba)₃和膦配體S-Phos存在下和雙頻哪醇二硼生成2-甲氧基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯，生成的該中間產物不分離和2-鹵代吡啶在相同催化體系和溫度下生成吡侖帕奈中間體2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶。該工藝解決了原料危險性高的問題，同時避開了其他專利的保護，具有操作簡單、產品質量好、成本低等優勢，便于規模化生產。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作更進一步的說明。

實施例一：