[發明專利]來那替尼馬來酸鹽的新晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201510012580.0
• 申請日: 2015-01-09
• 公開（公告）號: CN105367552A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發明（設計）人: 陳敏華;張炎鋒;刁小娟;張曉宇
• 申請（專利權）人: 蘇州晶云藥物科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4709;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化學醫藥領域，特別是涉及(2E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的馬來酸鹽新晶型及其制備方法。

背景技術

來那替尼(Neratinib)是由美國輝瑞(Pfizer)制藥旗下惠氏(wyeth)制藥公司研發，后由彪馬生物技術公司(Puma)從輝瑞獲得開發許可的抗乳腺癌藥物。是一種口服、不可逆、泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制ErbB1和ErbB2絡氨酸激酶活性。來那替尼的化學名稱為(2E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其結構如式(Ⅰ)所示：

目前，專利CN101918390B公開了式(Ⅰ)化合物的多種鹽，包括其馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽和檸檬酸鹽。專利中評價了多種鹽的物化性質，其中馬來酸鹽表現出了最佳的物化性質。但專利CN101918390B僅公開了馬來酸鹽的三種晶型，其中晶型III是部分水合物(包括晶型I和晶型II的混晶)；晶型I是無水合物，但其在空氣中易吸水轉化為晶型II，不利于長期儲存。僅晶型II是藥學上可用的晶型。

因此有必要進一步開發出溶解度高、穩定性好、引濕性低、適合儲存和工業化生產的新的晶型，為藥物的后續開發提供更多更好的選擇。

本發明提供的馬來酸鹽的新晶型具有比專利CN101918390B中晶型II更高的溶解度，有助于藥物在體內的吸收利用，提高藥效。

發明內容

本發明提供了式(Ⅰ)化合物的馬來酸鹽的三種新晶型及其制備方法。本發明提供的馬來酸鹽新晶型適于藥物研究和工業化生產。

本發明的一個目的是提供式(Ⅰ)化合物馬來酸鹽的一種新晶型，本發明中命名為晶型A。

本發明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為6.9°±0.2°、13.2°±0.2°、22.5°±0.2°處具有特征峰。

更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為5.1°±0.2°、18.3°±0.2°、13.9°±0.2°處具有特征峰。

更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為17.1°±0.2°、15.2°±0.2°、21.6°±0.2°處具有特征峰。

更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖1所示。

本發明提供的晶型A，其特征在于，在加熱至149℃附近開始出現吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖基本如圖2所示。

本發明提供的晶型A，其特征在于，在加熱至120℃時，具有約1.3％的重量損失梯度，其熱重分析圖基本如圖3所示。

本發明提供的晶型A，其特征在于，晶型A是無水合物。

本發明的另一個目的是提供式(Ⅰ)化合物馬來酸鹽晶型A的制備方法，其特征在于，其制備方法包括使式(Ⅰ)化合物與馬來酸在單一有機溶劑或多種有機溶劑的混合體系中反應，攪拌析晶得到。

更進一步的，所述的有機溶劑優選為丙酮、乙醇、甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、正庚烷。

更進一步的，所述的多種有機溶劑的混合溶劑，可以以任意比例混合。

更進一步的，所述式(Ⅰ)化合物與馬來酸的反應摩爾比介于1:3到1:5。

本發明的另一個目的是提供式(Ⅰ)化合物馬來酸鹽的另一種新晶型，本發明中命名為晶型B。

本發明提供的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為13.5°±0.2°、19.6°±0.2°、9.9°±0.2°處具有特征峰。

更進一步的，本發明提供的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為12.1°±0.2°、23.8°±0.2°、5.4°±0.2°處具有特征峰。

更進一步的，本發明提供的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為22.2°±0.2°、17.6°±0.2°、16.1°±0.2°處具有特征峰。

更進一步的，本發明提供的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖4所示。

本發明提供的晶型B，其特征在于，在加熱至64℃附近開始出現吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖基本如圖5所示。