[發明專利]來那替尼馬來酸鹽的新晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201510012580.0
• 申請日: 2015-01-09
• 公開（公告）號: CN105367552A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發明（設計）人: 陳敏華;張炎鋒;刁小娟;張曉宇
• 申請（專利權）人: 蘇州晶云藥物科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4709;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種式(Ⅰ)化合物馬來酸鹽的晶型A，

其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為6.9°±0.2°、13.2°±0.2°、22.5°±0.2°處具有特征峰。

2.根據權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物馬來酸鹽的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為5.1°±0.2°、18.3°±0.2°、13.9°±0.2°處具有特征峰。

3.根據權利要求2所述的式(Ⅰ)化合物馬來酸鹽的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為17.1°±0.2°、15.2°±0.2°、21.6°±0.2°處具有特征峰。

4.根據權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物馬來酸鹽的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本上與圖1一致。

5.一種制備式(Ⅰ)化合物的馬來酸鹽晶型A的方法，其特征在于，包括使式(Ⅰ)化合物與馬來酸在單一有機溶劑或多種有機溶劑的混合體系中反應，攪拌析晶得到。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑優選為丙酮、乙醇、甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、正庚烷；所述多種有機溶劑的混合溶劑，可以以任意比例混合；所述式(Ⅰ)化合物與馬來酸的反應摩爾比介于1:3到1:5。

7.一種式(Ⅰ)化合物馬來酸鹽的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為13.5°±0.2°、19.6°±0.2°、9.9°±0.2°處具有特征峰。

8.根據權利要求7所述的式(Ⅰ)化合物三馬來酸鹽的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為12.1°±0.2°、23.8°±0.2°、5.4°±0.2°處具有特征峰。

9.根據權利要求8所述的式(Ⅰ)化合物馬來酸鹽的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為22.2°±0.2°、17.6°±0.2°、16.1°±0.2°處具有特征峰。

10.根據權利要求7所述的式(Ⅰ)化合物馬來酸鹽的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本上與圖4一致。

11.一種制備式(Ⅰ)化合物的馬來酸鹽晶型B的方法，其特征在于，包括將本發明中制備得到的馬來酸鹽的晶型A在水或含水溶劑中攪拌析晶得到，或將本發明中制備得到的馬來酸鹽的晶型A放置在90％或以上的高濕度條件下得到。

12.一種式(Ⅰ)化合物馬來酸鹽的晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為23.5°±0.2°、21.4°±0.2°、15.2°±0.2°處具有特征峰。

13.根據權利要求12所述的式(Ⅰ)化合物馬來酸鹽的晶型C，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為24.5°±0.2°、20.3°±0.2°、14.2°±0.2°處具有特征峰。

14.根據權利要求13所述的式(Ⅰ)化合物馬來酸鹽的晶型C，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為23.0°±0.2°、18.2°±0.2°、28.6°±0.2°處具有特征峰。

15.根據權利要求12所述的式(Ⅰ)化合物馬來酸鹽的晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本上與圖7一致。

16.制備式(Ⅰ)化合物的馬來酸鹽晶型C的方法，其特征在于，包括使式(Ⅰ)化合物與馬來酸在單一有機溶劑或多種有機溶劑的混合體系中反應，攪拌析晶得到；或通過將馬來酸鹽無定形置于單一有機溶劑或多種有機溶劑的混合體系中攪拌析晶得到。

17.根據權利要求16所述的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑優選為丙酮、甲醇、甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、硝基甲烷、正庚烷；所述多種有機溶劑的混合溶劑，可以以任意比例混合；所述式(Ⅰ)化合物與馬來酸的反應摩爾比介于1:1到1:1.5。

18.一種藥物組合物，其含有根據權利要求1至4任意一項所述的式(Ⅰ)化合物的馬來酸鹽的晶型A，或根據權利要求7至10任意一項所述的式(Ⅰ)化合物的馬來酸鹽的晶型B，或根據權利要求12至15任意一項所述的式(Ⅰ)化合物的馬來酸鹽的晶型C及藥學上可接受的載體。

19.根據權利要求1至4任意一項所述的式(Ⅰ)化合物的馬來酸鹽的晶型A，或根據權利要求7至10任意一項所述的式(Ⅰ)化合物的馬來酸鹽的晶型B，或根據權利要求12至15任意一項所述的式(Ⅰ)化合物的馬來酸鹽的晶型C或根據權利要求18所述的藥物組合物在制備治療癌癥藥物中的用途。