[發明專利]一種ivDde-OH的純化方法

無效

• 申請號: 201510012031.3
• 申請日: 2015-01-09
• 公開（公告）號: CN104478689A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: 李兆亮;葛鑫;董守良
• 申請（專利權）人: 泰州施美康多肽藥物技術有限公司
• 主分類號: C07C49/743
• 分類號: C07C49/743;C07C45/78
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

技術領域

本發明設計分離技術領域，具體涉及一種ivDde-OH的純化方法。

背景技術

IvDde-OH為黃色油狀液體，是一種重要的有機合成原料，在多肽合成中有良好應用前景。1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環亞己基)-3-甲基丁基(ivDde)保護的氨基酸在三氟乙酸和哌啶-DMF環境中非常穩定，同時在DMF中又極易被2％肼溶液脫除，是良好的氨基酸氨基和部分側鏈的保護基團，所以它在多肽合成中具有極大的應用價值。

專利文獻CN102405227A和US20090215985報道了一種合成和純化ivDde-OH的方法，得到的ivDde-OH粗品用硅膠柱層析法進行純化。專利中提到的純化方法操作步驟繁瑣，耗時長，不適合大規模生產。

文獻A?new?simple?synthesis?of?2-acylcyclohexane-1,3-diones(Synthesis-stuttgart01/1978；1978(12):925-927.DOI:10.1055/s-1978-24943)報道的合成方法，粗品用減壓蒸餾的方法進行純化，因為ivDde-OH的沸點較高，蒸餾難度大，對設備的要求高，需要減壓蒸餾，加大了建造GMP車間的難度。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種簡單高效的ivDde-OH的純化方法。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

一種ivDde-OH的純化方法，該方法包括如下步驟：

(1)將5,5-二甲基-3-氧代環己-1-烯基3-甲基丁酸酯用氯化鋁重排[A?New?Simple?Synthesis?of?2-Acylcyclohexane-1,3-diones,Akhren，A.A.等Synthesis?1978,925]得到的反應液倒入濃鹽酸和冰的混合溶液中，不斷攪拌，保持溫度不高于5℃；將飽和氯化鈉水溶液倒入到上述混合溶液中，用二氯甲烷萃取；將萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，旋轉蒸發儀濃縮，得到黃色油狀物；

(2)將步驟(1)得到的黃色油狀物用溶劑X溶解，再在攪拌條件下，將上述溶液滴加入冷的溶劑Y中，滴加過程保持反應體系的溫度在0～10℃，攪拌反應一段時間，抽濾除去沉淀物，將濾液用旋轉蒸發儀蒸干，即得。

步驟(1)中反應液的后處理方法參考文獻[A?New?Simple?Synthesis?of2-Acylcyclohexane-1,3-diones,Akhren，A.A.等Synthesis?1978,925]和專利US20070037963A1。

步驟(2)中，溶劑X為二氯甲烷或乙酸乙酯；溶劑Y為正己烷、或石油醚、或乙醚和石油醚按體積比1:2.5～10的混合溶劑。

步驟(2)中，冷的溶劑Y，其溫度為0～10℃。

步驟(2)中，溶劑Y的體積是溶劑X的3～10倍，優選2～3倍。

步驟(2)中，黃色油狀物與溶劑X的重量體積比為：1g：5～20mL。

步驟(2)中，將上述溶液滴加入冷的溶劑Y中，繼續攪拌反應一段時間，其總反應時間(含滴加時間)是10～60分鐘。

步驟(2)中，旋轉蒸發儀蒸干溫度控制在20～45℃。

步驟(2)中，將濾液用旋轉蒸發儀蒸干后，將得到的產物替換步驟(1)得到的黃色油狀物重復步驟(2)的操作1～3次。

有益效果：本發明所述的ivDde-OH純化方法，工業步驟簡單，耗時短，對設備要求低，適合大規模工業生產。

附圖說明

圖1IvDde-OH的高效液相色譜圖。

圖2IvDde-OH的高效液相色譜圖。

圖3IvDde-OH的一維核磁氫譜圖。

具體實施方式

根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用于說明本發明，而不應當也不會限制權利要求書中所詳細描述的本發明。

實施例1：