[發明專利]一種烯丙位羥基化制備氧頭孢烯類抗生素關鍵中間體的方法

有效

• 申請號: 201510011336.2
• 申請日: 2015-01-09
• 公開（公告）號: CN104610277A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 劉宏民;付冬君;張恩;劉英超;李峰;張彥嶺;馬立英;鄭甲信;王亞娜
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明涉及一種烯丙位羥基化制備氧頭孢烯類抗生素關鍵中間體的方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

氧頭孢烯類抗生素如拉氧頭孢(Latamoxef)或氟氧頭孢(Flomoxef)是一類廣譜抗菌藥物，其對多種革蘭氏陰性菌有良好的抗菌活性，效果比一般頭孢菌素強4～16倍。

工業生產中，可參考美國專利US4532233、US4138486及德國專利DE2355209的合成方法，以化合物2制備氧頭孢烯類抗生素拉氧頭孢(Latamoxef)及氟氧頭孢(Flomoxef)。

氧頭孢烯類抗生素關鍵中間體2可由3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2羧酸(7-ACA)為原料制備。參考文獻見Tetrahedron?Lett.,1982,23,3379及Synth?Commun.,1988,18,763。反應路線一如下：

此路線以7-ACA為起始原料，經多步保護和氧化得中間體3，加熱條件下發生[2,3]-δ-重排得中間體4，然后與2-巰基苯并惡唑反應生成中間體5，在氯氣參與下形成中間體2。該方法存在以下有待改進的地方：

(1)中間體3需由7-ACA多步轉化而成，副反應多，不宜控制。

(2)制備過程中需要使用氯氣，對環境不友好，且對生產設備要求較高，不利于工業化生產。

(3)中間體4可以在三苯基磷參與下直接合成中間體2，但產生大量的含磷廢物，不利于重結晶，中試重復性較差。

氧頭孢烯類抗生素關鍵中間體2還可由6-氨基青霉烷酸(6-APA)為原料制備。參考文獻見Tetrahedron?Lett.,1975,2595；Tetrahedron?Lett.,1980,21,351；CN101538274；JP56012395；JP2004168775；US4366316。反應路線二如下：

此路線以6-APA為起始原料，價格便宜易得，經氨基、羧基保護和氧化得中間體6，三苯基磷參與下發生重排反應得到中間體1，然后與氯氣反應形成中間體7，與碘化鈉作用避光反應形成中間體8，最后硝酸銀反應、酸化形成中間體2。較路線一，工業生產的重復性高，產品外觀好。但仍存在以下有待改進的地方：

(1)工業生產中使用到氯氣，不利于環保。硝酸銀價格昂貴，引入重金屬，不利于后處理除去。

(2)碘化鈉的使用，需要避光，對設備有一定要求。

(3)烯丙位的氫原子置換為容易離去的基團需經多步反應，路線較長。

發明內容

針對反應路線二，本發明的目的在于克服現有氧頭孢烯類抗生素生產技術缺陷，縮短反應路線，使烯丙位氫原子向烯丙位羥基置換的步驟減少且規避氯氣及昂貴重金屬的使用，使生產更環保、更簡便。

為實現本發明目的，本發明以氧頭孢烯類抗生素關鍵中間體1為原料，通過添加合適的催化劑和氧化劑，催化劑與氧化劑聯用，能一步得到中間體2。在烯丙位羥基化反應中，催化劑和氧化劑至關重要，相轉移催化劑能在一定程度上縮短反應時間。

其具體步驟如下：

將中間體1溶解在溶劑中，加入相轉移催化劑和催化劑，室溫反應。冷卻至-5℃～0℃，緩慢加入氧化劑，TLC檢測反應完全。室溫下，體系傾入到亞硫酸鈉水溶液中，攪拌，靜置分層。有機相用依次用飽和碳酸氫鈉溶液，水，飽和食鹽水洗滌，經抽濾，濾液減壓蒸干，干燥，重結晶，得到中間體2。

上述步驟烯丙位羥基化反應中，催化劑為二氧化硒、氧釩基乙酰丙酮酯、二苯基二硒、碘化亞銅其中之一或幾種的混合物。

上述步驟烯丙位羥基化反應中，相轉移催化劑為四丁基溴化銨、β-環糊精、四苯基溴化磷、氫氧化四甲銨其中之一。

上述步驟烯丙位羥基化反應中，溶劑為丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、蒸餾水、甲苯其中之一或其中任意兩種或三種的混合物。

上述步驟烯丙位羥基化反應中，氧化劑為氧氣、過氧叔丁醇、間氯過氧苯甲酸、次氯酸鈉、次氯酸鈣、過氧乙酸、過氧化氫、重鉻酸鈉其中之一或幾種的混合物。

上述步驟烯丙位羥基化反應中，催化劑用量為化合物1摩爾量的0.5～3.0倍，氧化劑用量為化合物1摩爾量的0.1～3.0倍，相轉移催化劑用量為化合物1摩爾量的0.05～0.5倍。

上述步驟烯丙位羥基化反應中，重結晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇。