[發(fā)明專(zhuān)利]純化非離子X(jué)射線造影劑合成中的中間體的備選方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480066351.0
• 申請(qǐng)日: 2014-12-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105793235B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-08-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: T.哈蘭德;A.阿斯基爾森;R.H.卡萊貝格;S.西拉拉希;A.M.法布羅特;I.D.薩努姆
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C231/02
• 分類(lèi)號(hào): C07C231/02;C07C231/24;C07C237/46
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周李軍;黃希貴

本發(fā)明描述制備5?乙酰氨基?N,N’?雙(2,3?二羥基丙基)?2,4,6?三碘間苯二甲酰胺(“化合物A”)的備選連續(xù)下游方法。化合物A為制備碘克沙醇和碘海醇(最重要市售非離子x射線造影劑中的兩種)的關(guān)鍵中間體。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明總體上涉及非離子X(jué)射線造影劑。本發(fā)明還涉及制備在合成非離子X(jué)射線造影劑中所用中間體的備選方法。具體地講，本發(fā)明涉及制備5-乙酰氨基-N,N'-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺(“化合物A”)的備選下游方法，化合物A為制備碘克沙醇和碘海醇(最重要市售非離子x射線造影劑中的兩種)的關(guān)鍵中間體。

發(fā)明背景

非離子X(jué)射線造影劑構(gòu)成很重要的大量生產(chǎn)的藥物化合物種類(lèi)。5-[N-(2,3-二羥基丙基)-乙酰氨基]-N,N′-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺(“碘海醇”)、5-[N-(2-羥基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N,N′-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺(“碘噴托”)和1,3-雙(乙酰氨基)-N,N′-雙[3,5-雙(2,3-二羥基丙基-氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基]-2-羥基丙烷(“碘克沙醇”)是此類(lèi)化合物的重要實(shí)例。它們一般包含一個(gè)或兩個(gè)三碘化苯環(huán)。

工業(yè)生產(chǎn)非離子X(jué)射線造影劑包括多步化學(xué)合成。為了減小最終產(chǎn)物的成本，關(guān)鍵要優(yōu)化各步驟的產(chǎn)率。甚至產(chǎn)率的很小增加就可在大規(guī)模生產(chǎn)中帶來(lái)顯著節(jié)省。具體地講，碘是過(guò)程中最昂貴的試劑之一。因此，對(duì)于涉及碘化化合物的各合成中間體，以很少副產(chǎn)物和最小浪費(fèi)得到高產(chǎn)率尤其重要。另外，尤其在合成的后面階段，提高反應(yīng)中間體純度對(duì)提供滿(mǎn)足管理規(guī)范的最終藥物十分重要，如美國(guó)藥典上表述的那些藥物。除了經(jīng)濟(jì)和管理問(wèn)題外，工業(yè)過(guò)程的環(huán)境影響正成為設(shè)計(jì)和優(yōu)化合成過(guò)程的越來(lái)越重要的因素。

可通過(guò)其制備碘克沙醇(1,3-雙(乙酰氨基)-N,N'-雙[3,5-雙(2,3-二羥基丙基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基]-2-羥基丙烷)的一種方法根據(jù)以下方案1從5-硝基間苯二甲酸開(kāi)始。也參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利6,974,882。作為已建立的乙酰化方法的一部分，使中間體5-氨基-N,N'-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(“化合物B”)乙酰化，以得到過(guò)度乙酰化的5-乙酰氨基-N,N'-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺(“化合物A”)。隨后使過(guò)度乙酰化化合物A去乙酰化，以去除在前面乙酰化反應(yīng)期間生成的O-乙酰基，得到化合物A。在去乙酰化后，可使化合物A純化(例如，通過(guò)結(jié)晶)。然后可分離經(jīng)純化化合物A。然后，可干燥經(jīng)分離化合物A用于儲(chǔ)存，或者可將其直接用于制備碘克沙醇(例如，在表氯醇存在下化合物A二聚生成碘克沙醇)。

因此，在碘克沙醇的小規(guī)模和工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)二者中，化合物B轉(zhuǎn)化成化合物A是關(guān)鍵且重要的步驟。

因此，需要工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)例如5-乙酰氨基-N,N'-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺(“化合物A”)中間體的有效和高效方法。通過(guò)提供制備化合物A的備選下游半連續(xù)方法，顯著提高產(chǎn)率，并顯著減少能耗和過(guò)程時(shí)間，下述本發(fā)明適合這種需要。

附圖簡(jiǎn)述

圖1圖示說(shuō)明包含從本文所述備選乙酰化方法和5-乙酰氨基-N,N'-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺(“化合物A”)簡(jiǎn)單結(jié)晶得到的粗化合物A的溶液的下游連續(xù)處理。

圖2圖示說(shuō)明在去乙酰化后，溶液的下游連續(xù)處理，利用備選乙酰化，不用結(jié)晶和干燥5-乙酰氨基-N,N'-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺(“化合物A”)。

發(fā)明概述