[發明專利]PLK-4抑制劑的鹽和晶型

有效

• 申請號: 201480064037.9
• 申請日: 2014-10-17
• 公開（公告）號: CN105764899B
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: P·B·桑普森;M·費赫;H·W·鮑爾斯
• 申請（專利權）人: 大學健康網絡
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平

公開了由以下結構式表示的化合物(I)的富馬酸鹽和馬來酸鹽以及它們對應的藥物組合物。1:1化合物(I)富馬酸鹽和1:1化合物(I)馬來酸鹽的特定單晶型通過多種性質和物理測量表征。還公開了制備1:1化合物(I)富馬酸鹽和1:1化合物(I)馬來酸鹽的特定晶型的方法。本發明還提供了治療患有癌癥的受試者的方法。

相關申請

本申請要求2013年10月18日提交的美國臨時申請第61/892,564號的權益，該臨時申請的全部教導特此援引加入。

發明背景

絲氨酸/蘇氨酸激酶的polo樣激酶(PLK)家族包括至少四種已知成員：PLK1、PLK2(也稱為Snk)、PLK3(也稱為Fnk或Prk)和PLK4(也稱為Sak)。抑制PLK4的試劑具有治療癌癥的潛能。美國專利第8,263,596、8,481,525和8,481,533號中公開了大量的強力PLK4抑制劑(這些專利的全部教導特此援引加入)。這些專利中公開的一種抑制劑的結構在下文中顯示為化合物(I)：

存在對于這種化合物的鹽形式的需要，所述鹽形式是晶體且在其它方面具有適合于大規模制造的物理性質。還存在對于其中該藥物候選物是穩定的且有效地遞送至患者的藥物制劑的需要。

發明內容

已經發現化合物(I)的1:1富馬酸鹽和1:1馬來酸鹽可以在明確的條件下結晶以提供非吸濕性的晶型。標識“1:1”是酸(富馬酸或馬來酸)與化合物(I)之間的摩爾比率。由于富馬酸和馬來酸上的兩個羧酸基團，也可能形成化合物(I)的1:2富馬酸鹽和1:2馬來酸鹽，其中酸(富馬酸或馬來酸)與化合物(I)之間的摩爾比率是1:2?；衔?I)的1:1富馬酸鹽在本文中稱為“1:1化合物(I)富馬酸鹽”；和1:1馬來酸鹽在本文中稱為“1:1化合物(I)馬來酸鹽”。

1:1化合物(I)富馬酸鹽和1:1化合物(I)馬來酸鹽在與化合物(I)的其他鹽相比時具有幾種有利性質。如實施例1和2中所示，化合物(I)的許多鹽，包括鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽和檸檬酸鹽，未能以晶體形式獲得。尤其是，1:2化合物(I)富馬酸鹽和1:2化合物(I)馬來酸鹽也未能以晶體形式獲得。1:1化合物(I)富馬酸鹽和1:1化合物(I)馬來酸鹽都是不吸濕的，并且比游離堿和其他鹽更容易配制。因此，這些有利性質使得1:1化合物(I)富馬酸鹽和1:1化合物(I)馬來酸鹽適合于大規模制造和作為藥物候選物配制。

在一個方面，本發明提供了化合物(I)的富馬酸鹽，其中化合物(I)與富馬酸之間的摩爾比率是1:1。如上文所述，這種鹽在本文中也稱為“1:1化合物(I)富馬酸鹽”。

在另一方面，本發明提供了化合物(I)的馬來酸鹽，其中化合物(I)與馬來酸之間的摩爾比率是1:1。如上文所述，這種鹽在本文中也稱為“1:1化合物(I)馬來酸鹽”。

在另一方面，本發明提供了藥物組合物，其包含1:1化合物(I)富馬酸鹽(或1:1化合物(I)馬來酸鹽)和藥學上可接受的載體或稀釋劑。

在又一方面，本發明提供了治療患有癌癥的受試者的方法，其包括將有效量的1:1化合物(I)富馬酸鹽或1:1化合物(I)馬來酸鹽施用于受試者。

本發明提供了在需要抑制PLK4活性的受試者中抑制PLK4活性的方法，其包括將有效量的1:1化合物(I)富馬酸鹽或1:1化合物(I)馬來酸鹽施用于受試者。

本發明還提供了用于醫學療法中的1:1化合物(I)富馬酸鹽或1:1化合物(I)馬來酸鹽。在一個實施方式中，該醫學療法是用于治療患有癌癥的受試者?；蛘?，該療法是用于在需要抑制PLK4活性的受試者中抑制PLK4活性。

本發明的另一方面是1:1化合物(I)富馬酸鹽或1:1化合物(I)馬來酸鹽在制造用于治療患有癌癥的受試者的藥物中的用途。