[發(fā)明專利]含有膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生物合成抑制劑的藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480061593.0
• 申請日: 2014-09-30
• 公開（公告）號: CN105722505A
• 公開（公告）日: 2016-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·菲舍爾;Z·齊格蒙德;G·尤法陸斯;P·統(tǒng)卡-那吉;A·奧爾班;M·阿吉亞格斯
• 申請（專利權(quán)）人: 埃吉斯藥物私人有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/48;A61K31/397;A61K31/505
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 于巧玲

發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及立即釋放的組合藥物組合物，其含有膽固醇生物合成抑制劑和膽固醇 吸收抑制劑活性成分，更特別地為作為HMG-CoA還原酶抑制劑的羅蘇伐他汀[((E)-(+)-7- [4-(4-氟-苯基)-6-異丙基-2-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羥基- 庚-6-烯酸]或其可藥用鹽和依澤麥布[[((3R,4S)-l-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)- 3-羥丙基]-4-(4-羥基-苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(azetidinon))]，其中活性成分的藥物相互作 用最小化。

更特別地，本發(fā)明涉及藥物組合物，其中活性成分的藥物相互作用最小化，并且其 含有在彼此以小表面積接觸的物理相(physicalphase)中的兩種活性成分或其中所述物 理相是空間上彼此分開的。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是含有羅蘇伐他汀和依澤麥布的立即釋放的藥物組合物，其 中所述活性成分的藥物相互作用最小化，其中所述兩種活性成分存在于彼此以小表面積接 觸的物理相中或其中所述相是空間上彼此分開的，并且其中兩種活性成分從所述兩個(gè)相的 的釋放以時(shí)間上分開的方式進(jìn)行或一種活性成分從第一相中的釋放比另一種活性成分延 遲開始。

本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的目的是含有羅蘇伐他汀和依澤麥布的立即釋放的藥物組 合物，其中活性成分的相互作用最小化，其中所述兩種活性成分存在于彼此以小表面積接 觸的物理相中或所述相是空間上分開的，所述相是通過壓制產(chǎn)生，并且其中所述相的崩解 時(shí)間彼此不同。這樣的組合物的特征在于活性成分的釋放的發(fā)生具有暫時(shí)性差別 (temporarydifference)。

現(xiàn)有技術(shù)

依澤麥布是一種選擇性的膽固醇抑制劑，當(dāng)單獨(dú)的他汀類治療的作用不足時(shí)，當(dāng) 其與HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)一起給藥時(shí)，可用作飲食助劑以治療患有原發(fā)性高膽 固醇血癥的患者。

根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，依澤麥布和羅蘇伐他汀的組合還可有利地用于降低脂類代謝障礙 中的血漿LDL-C和Apo-B濃度。

就關(guān)注的物理-化學(xué)性質(zhì)而言，依澤麥布是一種具有差水溶解性和胃腸液溶解性 但溶于有機(jī)溶劑的白色結(jié)晶粉末。根據(jù)生物藥物分類系統(tǒng)(BCS)，依澤麥布屬于II類。在這 種活性成分的情況下，通過活性成分的溶解度確定生物利用度。

羅蘇伐他汀是酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶-A還原酶的選擇性的競爭性抑制劑， 通過抑制該酶，降低了肝中膽固醇生物合成的速率。羅蘇伐他汀在治療性應(yīng)用中使用可藥 用鹽，比如鈣鹽或鋅鹽。羅蘇伐他汀屬于生物藥物分類系統(tǒng)(BCS)的III類，具有良好的水溶 解性和體液溶解性。

在配制含有較差溶解性的依澤麥布和羅蘇伐他汀或其可藥用鹽的組合物期間，應(yīng) 當(dāng)確保在體外溶出試驗(yàn)期間具有監(jiān)管要求的順應(yīng)性，根據(jù)該順應(yīng)性，在30分鐘的測試時(shí)間 之內(nèi)，活性成分的溶出量應(yīng)當(dāng)為至少80％。溶出介質(zhì)的組成是通過管理機(jī)構(gòu)的指南指定的。

在配制組合藥物組合物期間，應(yīng)當(dāng)考慮單獨(dú)活性成分之間及活性成分和賦形劑之 間的藥物相互作用。表述藥物相互作用“(下文中縮寫為相互作用)"指如下意義上的相互作 用：其影響活性成分的穩(wěn)定性、能夠引起活性成分在制備、貯存或使用期間分解或其影響藥 物組合物使用的適合性，比如影響活性成分溶出或溶出的重現(xiàn)性。

在制備其中從制藥技術(shù)的觀點(diǎn)來看幾種活性成分顯示出顯著不同的性質(zhì)或當(dāng)某 些活性成分彼此不相容時(shí)的組合藥物制劑的情況下，這種活性成分應(yīng)當(dāng)用獨(dú)立的賦形劑體 系配制。然而，在這種情況下，也應(yīng)當(dāng)考慮活性成分與用于第二活性成分的制劑的賦形劑體 系中使用的賦形劑的相互作用的可能性。

現(xiàn)有技術(shù)已知用于改善依澤麥布的溶解性的幾種方法，其是基于依澤麥布的非晶 化、使其轉(zhuǎn)化成聚合物分散體、通過與親水性賦形劑共研磨使其親水化、加入表面活性劑或 微粉化。除了上述之外，依澤麥布的溶出速率可能受其結(jié)晶形式選擇的影響。

使用非晶化活性成分的缺點(diǎn)在于由于非晶形狀態(tài)的高自由能，活性成分可轉(zhuǎn)化成 結(jié)晶形式，其伴隨溶解度和生物利用度的變化。此外，非晶形狀態(tài)的活性成分的穩(wěn)定性通常 低。因此，為了保持非晶形形態(tài)學(xué)，通常需要特別的賦形劑和方法。