[發(fā)明專(zhuān)利]非環(huán)核苷磷酸酯類(lèi)衍生物及其制備方法與在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480061359.8
• 申請(qǐng)日: 2014-12-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105705508B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魏用剛;邱關(guān)鵬;羅新峰;祝國(guó)智;余彥
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07F9/6561
• 分類(lèi)號(hào): C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/20;A61P31/14;A61P31/18
• 代理公司: 北京三友知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11127
• 代理人: 韓蕾,姚亮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的非環(huán)核苷磷酸酯類(lèi)化合物、其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可以接受的鹽、其制備方法以及含有它們的藥物組合物以及在制備治療病毒感染性疾病中的藥物中的用途。

背景技術(shù)

乙肝是世界性的疾病之一，它由乙肝病毒引起。世界上有三分之一的人口均在某種程度上感染了乙肝病毒，其中包括3億5千萬(wàn)慢性攜帶者。在一些亞洲和非洲國(guó)家，乙肝已經(jīng)變成流行性疾病，尤其是在中國(guó)。乙肝病毒能引起急性和慢性感染，急性感染通常伴隨著肝臟發(fā)炎、嘔吐、黃疸，極個(gè)別的還會(huì)引起死亡，而慢性感染有可能誘發(fā)肝硬化及肝癌。目前雖然可以通過(guò)疫苗預(yù)防乙肝病毒感染，但仍無(wú)有效的方法治療慢性乙肝疾病。

乙肝病毒是一種嗜肝性的脫氧核糖核酸(DNA)病毒，具有環(huán)狀的部分雙鏈DNA基因組。較短的一條鏈有1700到2800個(gè)核苷酸，較長(zhǎng)的一條鏈有3020到3320個(gè)核苷酸，而這條長(zhǎng)鏈則編碼病毒的DNA聚合酶。乙肝病毒的基因組編碼了四個(gè)已知基因——C、X、P和S。基因C編碼核蛋白(HBcAg)，基因S編碼表面抗原(HBsAg)，基因P則編碼DNA聚合酶，而基因X編碼的蛋白功能尚不清楚，但是它被認(rèn)為與肝癌的發(fā)生有關(guān)，因?yàn)樗せ盍苏T導(dǎo)細(xì)胞增值的基因，并且讓生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子失活。

乙肝病毒的生命周期復(fù)雜，是通過(guò)未知受體和內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，其基因組被宿主蛋白cha石油醚rones轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核。在細(xì)胞核里，乙肝病毒通過(guò)宿主細(xì)胞的DNA聚合酶將部分雙鏈DNA轉(zhuǎn)化為完整的雙鏈DNA，并且將形態(tài)改變?yōu)橥ㄟ^(guò)共價(jià)鍵結(jié)合的環(huán)狀DNA(cccDNA)。cccDNA作為模板，轉(zhuǎn)錄四個(gè)病毒mRNA。這四個(gè)轉(zhuǎn)錄子作為模板，被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)細(xì)胞質(zhì)，被翻譯成病毒的膜蛋白，核蛋白及DNA聚合酶。最長(zhǎng)的mRNA(3.5kb，長(zhǎng)于病毒基因組)作為模板復(fù)制新的基因組拷貝，轉(zhuǎn)錄核衣殼蛋白及病毒DNA聚合酶。同時(shí)，這個(gè)3.5kb長(zhǎng)的RNA將逆轉(zhuǎn)錄出乙肝病毒DNA的反義鏈，隨后完成病毒正義鏈。雙鏈DNA會(huì)作為新的子病毒輸出或者重新回到細(xì)胞核形成新的cccDNA。

乙肝病毒RNA和DNA的合成依賴于乙肝病毒DNA聚合酶，乙肝病毒DNA聚合酶對(duì)于病毒的復(fù)制是必須的。該聚合酶有四個(gè)結(jié)構(gòu)域：對(duì)于乙肝病毒復(fù)制的開(kāi)始及核衣殼的裝配很重要的末端蛋白、間隔蛋白、逆轉(zhuǎn)錄酶及用于降解前基因組RNA模板的RNaseH結(jié)構(gòu)域。盡管如此，缺乏校對(duì)功能導(dǎo)致了乙肝病毒DNA聚合酶的高突變率。

利用DNA聚合酶抑制劑來(lái)做為抗乙肝病毒藥物已經(jīng)稱(chēng)為一個(gè)頗具吸引力的選擇。特殊的病毒聚合酶抑制劑屬于核苷類(lèi)似物家族。對(duì)于慢性乙肝病人的治療由于口服抗乙肝病毒核苷類(lèi)似物藥物而得到了改善。在血清中，核苷類(lèi)似物能迅速將乙肝病毒DNA降至不可測(cè)的水平，并且起效機(jī)制明確：核苷類(lèi)似物競(jìng)爭(zhēng)性抑制了病毒DNA聚合酶的活性。同時(shí)，與干擾素IFN-α相比，核苷類(lèi)似物表現(xiàn)出良好的耐受性及更小的不良反應(yīng)。到目前為止，有五種核苷類(lèi)似物乙肝病毒DNA聚合酶抑制劑作為治療慢性乙肝的藥物，在美國(guó)及歐洲上市，包括：lamivudine、adefovir dipivoxil、entecavir、telbivudine、tenofovir disoproxil fumarate、famciclovir和Clevudine，還有其他幾個(gè)藥物處于在研階段。同時(shí)，因?yàn)椴《驹诟闻K中殘留以及病毒聚合酶引起的突變(包括病毒聚合酶氨基酸的替換突變)，長(zhǎng)期抗病毒治療可能會(huì)引起病毒的抗藥性和選擇性。這對(duì)于開(kāi)發(fā)新型抗病毒藥物提出了要求。

非環(huán)核苷膦化物的抗病毒機(jī)制與環(huán)狀核苷類(lèi)似物基本一致。不同的是環(huán)狀核苷類(lèi)似物必須經(jīng)過(guò)三步磷酸化反應(yīng)，而非環(huán)核苷膦化物本身含有磷酰基，省去了第一步限速的磷酸化反應(yīng)，因而活性較高，而且其P-C的結(jié)構(gòu)對(duì)酶的穩(wěn)定性好。但是非環(huán)核苷膦化物的磷酸酯部分有兩個(gè)負(fù)電荷，不易通過(guò)脂質(zhì)的細(xì)胞膜，降低了生物利用度。為解決這一問(wèn)題，大量磷酸酯的衍生物被合成和研究，包括在磷酸酯部分連接不同的親脂基團(tuán)，如取代乙酰基，氨基酸和芳環(huán)等。

歐洲專(zhuān)利EP206459描述了包含替諾福韋結(jié)構(gòu)的9-(磷酸甲氧基烷基)腺嘌呤衍生物，及其用于抗病毒藥的用途，其結(jié)構(gòu)式如下：

其中R¹選擇氫、甲基、羥甲基，R²選自取代或未取代的亞乙基、亞甲基、亞丙基等。不認(rèn)為此專(zhuān)利中具體描述是本發(fā)明的一部分。

EP481214描述了包含阿德福韋酯的新的口服磷酸酯核苷類(lèi)似物前藥，及其抗病毒的醫(yī)藥用途，特別是抗RNA、DNA病毒，也可以用于治療腫瘤等，其結(jié)構(gòu)如下：