[發明專利]促性腺激素的制劑

在審

• 申請號: 201480057647.6
• 申請日: 2014-10-31
• 公開（公告）號: CN105658201A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: C·帕特爾;M·馬哈簡;S·班迪奧帕迪亞雅;S·K·門迪拉塔;B·尚德雷施
• 申請（專利權）人: 卡迪拉保健有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/10;A61K9/08
• 代理公司: 北京市嘉元知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11484
• 代理人: 陳靜

技術領域

本發明涉及促性腺激素(gonadotropins)的穩定藥物組合物。本發明提供 通過防止在配制期間或配制后的聚集、解離、斷裂及形成氧化物變體來用于 穩定促性腺激素的制劑組合物。本發明也提供一種促性腺激素的藥物組合物， 其可以單劑量形式或多劑量形式治療性用于治療各種適應癥。

背景技術

治療性蛋白質或多肽為醫藥科學家帶來了眾多在其配制及遞送方面的 挑戰。保持蛋白質或多肽分子在溶液中的物理及化學穩定性，這對于保留該 分子的生物活性構型極其重要，其導致提供包含該蛋白質或多肽分子的注射 用藥物制劑的期望的效力及安全性。缺乏物理及化學穩定性可能在蛋白或多 肽分子加工、制造、運輸及儲存期間導致顯著降解或不可逆修飾。在藥物制 劑中的蛋白質聚集或斷裂與效能喪失、藥代動力學改變、穩定性降低、產品 儲存期縮短及造成不期望的免疫原性有關。藥物制劑中的蛋白質或多肽分子 的聚集、解離、斷裂或氧化嚴重影響藥物產品的效力。包含所述功能受損分 子的藥物制劑顯著改變藥物產品的效能、生物利用度、組織分布特性及藥代 動力學分布，且具有更高的免疫原性風險。在蛋白質藥物產品的藥物制劑中， 眾多賦形劑以不同程度的成功被用來減少所述蛋白質降解或修飾。然而，每 種賦形劑都有其本身的限制，且在有些情況中，越有效的賦形劑越不能被包 括在最終制劑中。因此，建立敏感蛋白質或多肽分子與適當無活性成分或感 興趣的賦形劑的穩定制劑以用于藥物用途總是具有挑戰性的。

在本申請中，本發明提供蛋白質或多肽(優選促性腺激素)的藥物組合物， 其提供所述分子的穩定制劑以用于單劑量或多劑量形式的治療用途。

促卵胞激素(FSH)、促黃體生成激素(LH)、人絨毛膜促性腺激素(hCG) 等均為天然的糖蛋白且由兩個亞單位α及β組成，該兩個亞單位通過蛋白質 結構中的非共價力結合在一起。在α及β亞單位的多肽主鏈的特定位點上均 發生糖基化。在特定促性腺激素之間有相同的α亞單位，然而針對這些糖蛋 白中的每一者的β亞單位均不同。β單位負責生物活性的特異性。但是亞單 位本身不具有已知的生物活性。形成異二聚體才能提供蛋白質分子的生物活 性。

本發明旨在提供治療有效量的FSH或其變體的新的組合物，該組合物 提供呈單劑量或多劑量形式的藥物用途的FSH或其變體的穩定制劑。促卵 泡激素α(重組人促卵胞激素；促卵泡激素α)是作為內源性促性腺激素的促 卵胞激素(FSH)的重組形式。促卵泡激素β是重組DNA來源的人促卵胞激素 (FSH)制劑，其由兩個非共價連接、非相同的被稱為α亞單位及β亞單位的 糖蛋白組成。α亞單位及β亞單位具有92及111個氨基酸。α亞單位在Asn 51及Asn78經糖基化，而β亞單位在Asn7及Asn24經糖基化。

EP1928413申請提供一種人促卵胞激素(hFSH)的水性制劑，其包含治療 有效量的hFSH，以及甘氨酸、甲硫氨酸、非離子性表面活性劑及磷酸鹽緩 沖劑作為穩定劑。非離子性表面活性劑選自泊洛沙姆(poloxamer)及聚山梨酯， 優選為聚山梨酯。

WO2011/108010提供一種包含人促性腺激素或其變體與緩沖劑系統的 制劑，該緩沖劑系統選自乙酸鹽、乳酸鹽、碳酸鹽及碳酸氫鹽或它們的組合， pH為6.5至9.0。另外，其包括兩性電解質、糖、聚山梨酯、抗氧化劑及防 腐劑。

US5929028披露了一種含促性腺激素的液體制劑，其特征為該制劑包 含促性腺激素及穩定量的多羧酸或其鹽及硫醚化合物。

本發明在以下提供預期蛋白質或多肽的各種制劑，所述蛋白質或多肽優 選為促性腺激素，更優選為FSH或其變體，其中所述蛋白質或多肽適當地 保持穩定，而不會在配制期間或配制后經歷進一步的聚集、解離、斷裂、氧 化或任何其他修飾。以下所披露的制劑可在適當儲存條件下儲存更長的時間 并且提供更良好的穩定性。

發明內容

本發明提供一種含有治療量的促性腺激素優選FSH或其變體的液體穩 定制劑，以用于單次使用或多次使用的目的。

在一方面，本發明提供一種含有治療量的FSH或其適當變體以及適當 的賦形劑的穩定液體制劑，所述賦形劑選自適當的緩沖劑、穩定劑、抗氧化 劑、防腐劑和其他任選選自適當的表面活性劑、氨基酸和張度劑的賦形劑。