[發(fā)明專(zhuān)利]作為T(mén)CR-Nck相互作用的抑制劑的色烯衍生物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480057187.7
• 申請(qǐng)日: 2014-10-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105636943B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 安德烈斯·加赫特·馬特奧斯;胡利奧·卡斯特羅·帕羅米諾;盧克·馬蒂·克洛澤爾;達(dá)米亞·托爾莫·卡魯利亞
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 阿塔克斯生物制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D311/60
• 分類(lèi)號(hào): C07D311/60;C07D405/06;A61K31/352;A61K31/4025;A61K31/4523;A61K31/496;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京銀龍知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11243
• 代理人: 鐘晶;鐘海勝

本發(fā)明涉及一組式(I)的化合物，所述化合物包含色烯核并且能夠抑制由于TCR?Nck相互作用造成的淋巴細(xì)胞增殖，本發(fā)明還涉及這些化合物用于治療其中前述相互作用觸發(fā)并發(fā)癥的疾病或病癥如移植排斥反應(yīng)、免疫性或自身免疫性疾病、炎性疾病或增生性疾病的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一組化合物，所述化合物包含色烯核且具有通過(guò)阻斷TCR與Nck的相互作用來(lái)抑制淋巴細(xì)胞增殖的能力，因此這樣的化合物對(duì)治療其中這樣的相互作用觸發(fā)并發(fā)癥的疾病或病癥如移植排斥反應(yīng)、免疫性或自身免疫性疾病或增生性疾病有用。

背景技術(shù)

自身免疫性和炎性疾病，如哮喘、多發(fā)性硬化、過(guò)敏癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病或銀屑病，是不同類(lèi)型的疾病，在這些疾病中，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)尤其通過(guò)T淋巴細(xì)胞攻擊機(jī)體的自身抗原。通常接受的是，T細(xì)胞是所有免疫學(xué)機(jī)制的核心。T細(xì)胞既能夠識(shí)別外來(lái)抗原，又能夠識(shí)別自身抗原，并且能夠激活針對(duì)這些抗原的免疫應(yīng)答。T細(xì)胞通過(guò)T細(xì)胞受體(TCR)識(shí)別抗原，負(fù)責(zé)將信號(hào)傳送給細(xì)胞質(zhì)。實(shí)際上，單體型的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)是對(duì)人自身免疫性疾病最重要的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子的事實(shí)將T細(xì)胞置于所有免疫病理學(xué)事件的中心。

T細(xì)胞通過(guò)T細(xì)胞抗原受體(TCR)識(shí)別與MHC有關(guān)的抗原肽(pMHC)，并且能夠?qū)MHC的化學(xué)組成方面的小差異轉(zhuǎn)化成不同的定量和定性結(jié)果。雖然存在各種各樣防止承載TCR(其對(duì)負(fù)載自身肽的MHC具有顯著親和性)的T細(xì)胞的活化的控制機(jī)制，包括抑制胸腺中成熟過(guò)程中的潛在自身反應(yīng)性T細(xì)胞，但是這些機(jī)制在患自身免疫性疾病的患者中有點(diǎn)不充分，并且自身反應(yīng)性T細(xì)胞被活化并增殖，克服穩(wěn)態(tài)控制。

在刺激時(shí)，TCR被活化并經(jīng)受構(gòu)像變化，該構(gòu)像變化導(dǎo)致形成負(fù)責(zé)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞活化的“TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體”的不同蛋白的募集。該復(fù)合物包括結(jié)合至T細(xì)胞受體的CD3ε亞單位中存在的PRS基序(富含脯氨酸的序列)的胞質(zhì)蛋白Nck。結(jié)果，TCR構(gòu)像變化穩(wěn)定，并且活化信號(hào)被有效傳遞。

目前免疫性疾病的療法作為免疫抑制策略而不是作為致耐受性/免疫調(diào)節(jié)方法出現(xiàn)。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯和克拉屈濱是細(xì)胞抑制劑。其他療法促進(jìn)淋巴結(jié)中T細(xì)胞的消耗(阿侖單抗，抗CD52)或它們的保持(芬戈莫德)。或者，免疫系統(tǒng)的間接調(diào)節(jié)也正被用作強(qiáng)有力的策略(BG-12)。因此，盡管在自身免疫性疾病中TCR信號(hào)對(duì)于活化T細(xì)胞具有核心作用，但是最近為調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化做出的努力集中在調(diào)節(jié)共刺激信號(hào)、細(xì)胞因子受體等上，結(jié)果缺乏特異性并且出現(xiàn)大量相關(guān)副作用。

為了開(kāi)發(fā)特異性免疫調(diào)節(jié)療法，借助許多不同研究小組已經(jīng)將許多努力集中在表征Nck在T細(xì)胞活化中的作用上。通過(guò)對(duì)所有組織中都缺乏Nck1并且僅在T細(xì)胞上有條件地缺乏Nck2的敲除小鼠的研究，已經(jīng)認(rèn)為Nck在成熟的T細(xì)胞的功能中起著重要作用。在這些模型中，表達(dá)對(duì)自身抗原具有低親合力的TCR的外周T細(xì)胞的數(shù)量急劇下降，并且觀察到了通過(guò)用弱抗原刺激造成的T細(xì)胞的活化的普遍惡化。此外，Nck的重要性還通過(guò)產(chǎn)生骨髓嵌合體進(jìn)行了強(qiáng)調(diào)，表明PRS基序(TCR中Nck的結(jié)合部位)對(duì)于通過(guò)弱激動(dòng)劑而不是強(qiáng)激動(dòng)劑活化成熟的T細(xì)胞是重要的。同樣地，PRS序列的突變改變了小鼠在體內(nèi)活化適應(yīng)性免疫應(yīng)答的能力。此外，對(duì)Nck的SH3.1結(jié)構(gòu)域具有高親合力的抑制劑肽改變TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體的裝配，表明Nck的募集是TCR信號(hào)傳導(dǎo)中的早期關(guān)鍵步驟，其代表了調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的耙標(biāo)。

文獻(xiàn)WO2010/064707記載了一系列衍生自2H-色烯的化合物，該化合物用于預(yù)防或治療由鞘氨醇1-磷酸受體(S1P1)介導(dǎo)的不希望的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)誘發(fā)的疾病。

文獻(xiàn)WO2012/042078也記載了具有抑制T細(xì)胞中的TCR-Nck相互作用的能力的色烯衍生物及其用于治療自身免疫性疾病、炎性疾病或移植排斥的用途。

因此，將希望提供能夠抑制T淋巴細(xì)胞中的TCR-Nck相互作用并且是良好的候選藥物的新型化合物。這些化合物應(yīng)該在體內(nèi)藥理學(xué)試驗(yàn)中顯示良好的活性、在口服給藥時(shí)具有良好的口服吸收以及代謝穩(wěn)定并具有有利的藥代動(dòng)力學(xué)分布。此外，化合物應(yīng)無(wú)毒，且呈現(xiàn)出最小的副作用。